肿瘤干细胞的生物学详解

肿瘤干细胞的生物学详解

正常组织干细胞与肿瘤干细胞具有某些相同的信号通路。一个正常组织干细胞转化成肿瘤干细胞需要积累多个基因突变、表观遗传学变化和信号通路失控。肿瘤干细胞存在于具有支持功能的微环境中,微环境对肿瘤干细胞的生存起到至关重要的作用。肿瘤干细胞的静止性导致药物不起作用,甚至造成肿瘤干细胞的自然选择,导致肿瘤复发。

1. 肿瘤干细胞生物学中的信号通路

目前研究最多的是Notch、Shh、和Wnt/β-catenin(连环蛋白)信号通路。Notch信号通路对细胞与细胞之间的信息通信非常重要,它通过调控干细胞增殖、分化和细胞死亡来调控胚胎发育和成体稳态的维持。Notch信号的作用非常复杂,在不同细胞类型中作用也不同。Notch信号促进T细胞前体细胞的增殖、生存和分化,另一方面,它抑制B细胞前体细胞的生长并能诱导凋亡。Notch在一些实体瘤(如髓母细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤和乳腺癌)中有促癌作用,但是在另一些实体瘤(如小细胞肺癌、基底细胞癌)中则引起生长抑制。

在成体组织中,Wnt信号在调控组织自我更新中具有重要作用,尤其是小肠隐窝、毛囊和骨生长面。Wnt蛋白作为Fz跨膜受体的配体,通过经典信号引起β-catenin在核内聚集,最终导致Wnt靶基因转录上调。在上皮细胞癌如结肠癌和乳腺癌中,肿瘤细胞与微环境的相互作用能在局部影响保内经典Wnt信号,并能差异地引发干性、细胞增殖、上皮-间充质转化(EMT)和侵袭行为。

Hh信号在胚胎发育中起到非常重要的作用,也负责干细胞群体在成体中的维持。Hh配体与Ptc受体结合,从而启动该通路。Hh通路的突变导致信号持续激活可以引发肿瘤的形成,这是在基底细胞癌和成神经管细胞瘤中得到公认的显像。在其他多种人类癌症中据观察到了该信号的不正常激活,其中包括脑瘤、胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。Hh信号通路也发现可以调控肿瘤干细胞的增殖并能增加肿瘤的侵袭能力。

2. 肿瘤干细胞微环境

干细胞微环境是指非上皮的间质组织所形成的独特微环境,干细胞存在其中。肿瘤干细胞存在于具有支持功能的微环境中,对肿瘤干细胞的生存起到至关重要的作用。肿瘤干细胞与其所处的微环境之间复杂的相互作用可以调控干细胞的干性、增殖以及抵抗凋亡。肿瘤干细胞与微环境通过粘附分子和旁分泌因子相互作用。微环境可以提供一个合适的空间,以保证肿瘤干细胞的自我更新,使其产生分化程度更高的细胞,同时保持未分化的状态。微环境保护肿瘤干细胞免受遗传毒性伤害,增加其化学药物耐受和放射耐受能力。微环境通过引起肿瘤中非癌症干细胞的去分化以及诱导EMT的发生来促进肿瘤的进展,也可以通过形成转移前微环境而参与肿瘤的转移。

微环境对诱导肿瘤细胞去分化和EMT起到重要作用。在EMT过程中,上皮细胞失去细胞间的粘附特征,获得类似充质和干细胞特征的表型微环境中的肠上皮下肌纤维母细胞分泌HGF,引起非致瘤性肿瘤细胞去分化,通过重新激活Wnt通路形成成熟程度较低的细胞,这些去分化的癌细胞表现出肿瘤干细胞特征。肿瘤微环境中的缺氧条件也促使非干细胞类群产生干细胞表型,引起现有的干细胞进行扩增。

转移位点的局部微环境处于动态状态,原发肿瘤和转移肿瘤细胞分泌的稀薄因子的变化将导致微环境发生改变。在缺氧条件下,癌基因间充质-上皮转化因子在细胞外基质中与HGF结合,导致1型纤溶酶原激活物抑制剂和环氧酶2转录水平增加,它们能增加凝固并导致纤维蛋白交联。纤维蛋白交联引起血管发生,后者作为肿瘤干细胞的微环境支持循环癌症干细胞的归巢。

3. 肿瘤干细胞和治疗抗性

目前治疗癌症的化疗药物主要通过阻止DNA合成和抑制细胞周期,其针对的目标是活跃增殖的癌细胞。当前已知的药物对肿瘤干细胞不起作用,因为它们是静止细胞。此外由于常规化疗药物清除了增殖中的肿瘤细胞,这会造成肿瘤干细胞的自然选择,这一点与肿瘤复发有关。已经发现特异膜蛋白参与了肿瘤干细胞的耐药。有报道指出,多耐药转运蛋白如ABCB1和ABCG2与药物抗性有关。抑制细胞表面药物泵的功能可能是可以与肿瘤干细胞化疗联合使用的一种方案。

肿瘤干细胞具有细胞周期缓慢、增值率低、DNA修复和抗凋亡基因表达水平较高等特征,因此也对放疗耐受。CD133+神经胶质瘤细胞对放疗耐受的原因就在于其DNA修复通路具有更高的活性。chk-1和chk-2蛋白参与执行与细胞周期延迟或停滞相关的检验点,从而发挥DNA损伤修复的功能。chk-1和chk-2激酶的小分子能使肿瘤干细胞对放疗更加敏感。

富含肿瘤干细胞的肿瘤表现出对化疗和放疗的耐受,并于不良预后相关,因此有必要发展新的针对这些肿瘤干细胞的治疗方法。传统的化疗有助于清除肿瘤,导致最初的临床和病例缓解。然而,随后可能会发生更具侵袭性和耐药性表型的复发和转移,导致死亡率上升。因此针对肿瘤干细胞的治疗有望解决这一问题。关于肿瘤干细胞靶向治疗,请听下回分解。

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