临床数量排名前20的药物靶点分析

作者: 强森

临床数量排名前20的药物靶点分析

当前,国际上药物研究的竞争,主要集中在药物靶点的研究,药物靶点研究对药物的发现和开发具有极其重要的促进作用。靶点生物学信息的深入研究,对于药物研发人员而言,是一项既重要又艰巨的任务,因为一旦靶点具有成药性,一系列的候选药物将很快进入临床阶段,某一领域疑难杂症的治疗也会因此而得到长足的进步。而对于一个靶点优劣好坏的评价,临床候选药物的数量和状态,绝对是一个靶标研究热度和深度的客观表现。

2016年,《Nature Reviews Drug Discovery》的两篇文章分析了2016年靶点的研究情况,其中一篇共涉及661个靶点(人类蛋白),285个为经过验证的靶点,376个为新靶点;另一篇共涉及893个人类和病原体衍生的生物分子(统计FDA批准的1578个药物),包括667个人类基因组衍生蛋白,这些靶点当中,G蛋白偶联受体、离子通道、激酶、核受体的研究相对较多。

临床数量排名前20的药物靶点分析

而通过查询药渡数据,结果亦符合上述表述,临床药物数量排名前20的靶点如下表1所示:

(1) 其中,前5名的靶点分别是Immunostimulator、Tubulin、EGFR、Calcium channel以及Immunomodulator;

(2) 在这20个靶点当中,靶点对应上市药物数量最多的依次为Immunostimulator、Sodium channel、Calcium channel、DRD2以及TNFα;

(3) 而进入III期临床,排名前6的则依次为Immunostimulator、TNFα、GABAAR、Tubulin,DRD2以及NMDAR。

临床数量排名前20的药物靶点分析

由于一个药物往往不是针对单个靶点,而是多个靶点,故根据药渡数据索引,简要介绍下上述20个靶点信息,以及该靶点所对应的最近年份上市药物举例,如下:

1. Immunostimulator(免疫刺激剂)

免疫刺激剂,又称免疫增强剂,主要用于增强机体的抗肿瘤作用、抗感染能力,纠正免疫缺陷等。此类药物能激活一种或多种免疫活性细胞,增强机体特异性和非特异性免疫功能,使低下的免疫功能恢复正常;或具有佐剂作用,增强与之合用的抗原的免疫原性,加速诱导免疫应答反应;或替代体内缺乏的免疫活性成分,产生免疫代替作用;或对机体的免疫功能产生双向调节作用,使过高或过低的免疫功能趋于正常。临床上主要用于免疫缺陷疾病、恶性肿瘤的辅助治疗,以及难治性细菌或病毒感染。

Influenza vaccine quadrivalent

Influenza vaccine quadrivalent为Protein Sciences公司开发的四价流感疫苗,于2016年10月7日获得美国FDA批准上市,商品名为Flublok® Quadrivalent;该疫苗含有纯化的、来源于四种流感病毒的重组血凝素(HA),由昆虫(秋季节粘虫,草地贪夜蛾)Sf9细胞系(expresSF+®)生产;用于18岁及以上人群,预防甲型和乙型流感病毒感染;Flublok® Quadrivalent的推荐剂量为0.5mL,肌内注射。

2. Tubulin(微管蛋白)

微管是细胞骨架的主要组成部分,而组成微管的蛋白质称为微管蛋白,其由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成,具有中空管状结构的特点。此外,还有一种γ-微管蛋白,它不是微管的组成成分,但参与微管的组装。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体,而纺锤体在有丝分裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中,完成细胞增殖。由于微管在细胞分裂中具有极其重要的作用,现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。

Ado-trastuzumab emtansine

Ado-trastuzumab emtansine由基因泰克研发,于2013年2月22日获得美国FDA批准,2013年9月20日获得日本PMDA批准,2013年11月15日获得欧洲EMA批准,并由罗氏(美国的基因泰克,日本的中外制药)在美国、欧洲和日本市场销售,商品名为Kadcyla®;Ado-trastuzumab emtansine是一种HER2靶向单克隆抗体和微管抑制剂的偶联物,通过抑制HER2信号通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳腺癌;Kadcyla®是一种静脉滴注用冻干粉,每小瓶含100 mg或160 mg Ado-trastuzumab emtansine;推荐剂量为每次3.6mg/kg,每三周一次(21天一循环),直至疾病进展或出现非预期毒性。

3. EGFR(表皮生长因子受体)

EGFR,本身具有酪氨酸激酶活性,一旦与表皮生长因子组合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖,其中,胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌的EGFR表达较高;表皮细胞生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为l80KDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性,它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员,这个家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2,HER3/ErbB3和HER4/ErbB4;而ErbB受体的共同特征是:包含一个胞外(EC)配体结合区,是由两个重复的富含半胱氨酸的区域组成的单一跨膜区,以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位点的胞内序列。当与配体结合后,受体二聚化,这对于改变配体和受体间的高亲和力状态以及受体在分子间传递磷酸化信号都至关重要。至于形成同二聚体,还是异二聚体,则取决于这四种受体的相对水平以及活化的配体。

Neratinib Maleate

Neratinib Maleate(马来酸来那替尼),最初由辉瑞研发,2011年授权给Puma;2017年7月17日获得美国FDA批准上市,商品名是Nerlynx®;该药是一种全酪氨酸酶抑制剂,具有抗HER1、HER2和HER4活性;用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌;该药为口服片剂,每片含有40mg的来那替尼,推荐剂量为每次240mg(相当于6片),每日1次,连续服药一年;建议基于个人的安全和耐受性,可以减少剂量。

4. Calcium channel(钙离子通道)

钙离子通道,是一种跨越细胞膜的结构,它严格控制着钙离子进入细胞的过程;由于钙离子信号与很多重要生理功能相关,例如心脏收缩、基因转录等,因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要;为了实现这一功能,每个钙离子通道都与一个钙调蛋白分子(CaM)结合,从而通过钙离子与其羧基端小叶(C-lobe)和氨基端小叶(N-lobe)的结合实现对通道活性的调节;钙调蛋白与钙离子形成的复合物是构成钙离子感受器的重要原型,钙离子感受器与钙离子源密切相关;CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大幅振荡,这是由于主通道的钙离子流引起的,而氨基端小叶则感应全局的较远距离源引起的钙离子小型改变;然而,尽管以上现象在生物学上非常重要,但其内部机制尚不清楚。

Dronedarone Hydrochloride(盐酸决奈达隆)

盐酸决奈达隆,由Sanofi-Aventis公司研发;于2009年7月1日获美国FDA批准上市,后于2009年11月26日获欧洲EMA批准上市,由赛诺菲在美国和欧洲上市销售,商品名为Multaq®;盐酸决奈达隆是一种抗心律失常药物(AAD),属于所有四种Vaughan-Williams类别,但其活性对临床效应的贡献作用尚不清楚;该药物适用于有阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)的患者的治疗,减少住院风险,同时可用于近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者、和窦性心律患者的治疗;Multaq®为口服薄膜衣片,每片含有400mg决奈达隆。推荐剂量为每次400mg,每日早、晚各1次。

5. Immunomodulator(免疫调节剂)

免疫调节剂,是一类能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品,它对治疗免疫功能低下、某些继发性免疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病具有一定的作用,但对免疫功能正常的动物及人却不起什么作用;其主要机制是通过非特异性方式增强T、B淋巴细胞的反应性,或是促进巨噬细胞的活性,也可以激活补体或诱导干扰素的产生。

Sweet vernal, orchard, perennial rye, timothy and kentucky blue grass mixed pollens allergen extract

Oralair®最早于2008年6月24日获得德国BfArM首批上市,2014年4月1日获得美国FDA批准上市;最初由Stallergenes公司开发,2007年Paladin Labs(现在的Endo International)获得了该药在加拿大的研发和销售授权;Oralair®是一种混合变应原提取物,直接来源于5种草花粉,分别是黄花茅(Anthoxanthum odoratum L)、野茅(Dactylisglomerata L)、多年生黑麦草(Lolium perenne L)、梯牧草(Phleum pratense L)和肯塔基蓝草(Poapratensis L);该药用于治疗5岁及以上儿童和成人黄花茅、野茅、多年生黑麦草、梯牧草和肯塔基蓝草花粉诱发的变应性鼻炎,可伴随或不伴随结膜炎;Oralair®是舌下片,每片含100 IR或300 IR混合变应原提取物,10-17岁患者推荐剂量为第一日100 IR,第二日100 IR,给药两次,第三日开始300 IR,每日一次,18-65岁患者推荐剂量为每次300 IR,每日一次。

6. RT(逆转录酶)

逆转录酶(RT),在结构上由两个亚基α和β组成,α亚基的分子量为6.2万,β亚基的分子量为9.5万;在功能上,逆转录酶具有DNA聚合酶、内切酶和类似RNaseH活性;同时具有结合t-RNA和解开DNA-DNA或RNA-DNA的活性;逆转录酶在宿主细胞内有3个基因表达为多蛋白,与普通的DNA聚合酶一样,在合成DNA时也需要引物,其所需的引物一般为t-RNA。通常用于抗病毒类药物的研发。

Tenofovir Alafenamide Fumarate(富马酸磷丙替诺福韦)

富马酸磷丙替诺福韦,由吉利德研发,于2016年11月10日获得美国FDA批准上市,又于2016年12月19日获得日本PMDA批准上市,再于2017年1月9日获得欧洲EMA批准上市;用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝(HBV)感染的患者;本品由吉利德负责在美国、日本和欧盟地区销售,商品名为Vemlidy®;富马酸磷丙替诺福韦是一种核苷类逆转录酶抑制剂,是替诺福韦的前药,与替诺福韦二吡呋酯相比,本品具有更强的抗病毒活性,能更有效的进入淋巴组织;Vemlidy®是一种片剂,每片含有25mg替诺福韦艾拉酚胺;推荐剂量是每次口服25mg,每日一次,随餐服用;2016年8月,吉利亚(杭州)医药向中国食品药品监督管理局(CFDA)提交临床试验申请(化药1类),2017年3月获得临床试验批件。

7. PDE-4(磷酸二酯酶4)

磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)能将环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)水解失活为相应的5′-单磷酸核苷。cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使,在各种细胞外信号包括激素、神经递质和自体活性物质引起的生物学过程中起重要作用。抑制磷酸二酯酶,可以使细胞内cAMP和cGMP含量增加,从而产生一系列的生理活性。而PDE-4,在炎症细胞和免疫调节细胞中作用明显,其抑制剂对常见的过敏性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺炎有较好的疗效。

Crisaborole(克立硼罗)

Crisaborole,2016年12月14日获得美国FDA批准上市,由Anacor制药研发并负责在美国上市销售,商品名为Eucrisa®;Crisaborole是一种磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制剂,这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高;Eucrisa®用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗,是一种局部外用软膏,每克含20mg crisaborole;推荐用法是在感染部分涂抹一薄层,每天两次。

8. 5-HT1A receptor(5-羟色胺1A受体)

5-羟色胺(5-HT)又称血清素,它既是重要的单胺类神经递质,又是一种血管活性物质,在中枢神经系统中分布广泛,几乎参与人体所有的生理活动和行为功能的调控,包括情感、认知、感觉,以及内分泌功能、胃肠道功能等。人类5-HT受体(5-HTR)至少存在7种类型(5-HT1R~5-HT7R),这7种类型受体又各自可分成若干亚型。而5-HT1R又有7种亚型(5-HT1AR~5-HT1FR),其中5-HT1AR属G蛋白偶联受体,含有421个氨基酸,由1309个碱基对组成其基因编码。5-HT1AR信号转导是通过与G蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶的活性,使得第二信使环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)合成减少,激活钾离子通道,导致膜发生超极化,形成抑制性突触后电位,进而启动细胞效应。研究表明,5-HT1AR与人类的焦虑、抑郁、精神分裂症、疼痛、认知能力、饮食行为、性活动、阿尔茨海默症和睡眠觉醒周期等都有密切联系。

Aripiprazole Lauroxil(阿立哌唑十二烷酸酯)

阿立哌唑十二烷酸酯,由Alkermes公司研发,于2015年10月5日获美国FDA批准上市,商品名为Aristada®;阿立哌唑十二烷酸酯是一种长效非典型抗精神病药物,通过部分激活5-HT1A/DRD2受体和拮抗5-HT2A受体,来治疗成人精神分裂症;Aristada®缓释注射液每支含有441mg、662mg或882mg阿立哌唑十二烷酸酯,患者通过专业的医生指导每四到六周通过胳膊或臀部肌肉注射一次。

9. Potassium channel(钾离子通道)

K+是机体的主要阳离子之一,98%分布于细胞内,对维持细胞膜电位起着重要作用,同时在细胞增生、活化、凋亡中发挥了不可或缺的作用;而K+通道是离子通道中种类最多,存在最广泛且最复杂的一大类离子通道,与多种生命活动密切相;K+通道的基本分子结构包括氨基末端胞质域的T1四聚功能域,六个跨膜α-螺旋域(S1- S6)、电压感应域(S1-S4)、在S5- S6之间的孔区域(1个P环)和一个细胞质内羧基胞质域;K+通道由孔道形成亚基(α-亚基超家族)和辅助亚基β组成,辅助亚基β可调节α-亚基的表达、分布、通道开放-关闭的动力学及药理学特性等;结构分类上,可分为电压门控性钾通道、钙激活钾离子通道、双孔钾通道以及内向整流钾通道。

Dalfampridine(达伐吡啶)

达伐吡啶,由Acorda Therapeutics研发,2010年1月22日获得美国FDA批准,后于2011年7月20日获得欧洲EMA批准;由Acorda Therapeutics在美国上市销售,商品名为Ampyra®;达伐吡啶是一种广谱钾通道阻滞剂,其作用机制尚未完全阐明;在动物研究实验中, 达伐吡啶被证明能够通过抑制钾离子通道而增加脱髓鞘轴突的动作电位的传导,改善患者的多发性硬化症(MS)的步行状态;Ampyra®为口服缓释片,每片含有10mg达伐吡啶,推荐剂量为每次10mg,每日2次(中间间隔12小时),随餐或空腹服用均可。

10. Erb-B2(Erb-B2受体酪氨酸激酶)

Erb-B2(又名ErbB2,NEU,CD340)是原癌基因erbB-2编码的185kDa的细胞膜受体,为ErbB家族成员之一。该家族包括ErbB-1(又称EGFR,HER1)、ErbB2(又称HER2)、ErbB-3 (HER3)和ErbB-4 (HER4)四个成员。ErbB2高表达肿瘤细胞中Ras-MAPK和PI3K-Akt信号传导活性较高,细胞增殖能力较强,分化成熟和凋亡机制受到抑制,细胞恶性程度高。ErbB2高表达肿瘤细胞可抵抗TNF-α、射线以及各种化疗药物引起的细胞凋亡效应。临床上ErbB2表达与患者预后密切相关,ErbB2高表达的患者易发生肿瘤转移,存活期短。由于ErbB2在正常细胞和肿瘤细胞中的表达水平具有显著的差异,因而已成为肿瘤免疫生物治疗的理想靶点,亦是目前肿瘤治疗研究领域的热点分子。

Neratinib Maleate

详情见“3”

11. TNFα(肿瘤坏死因子α)

肿瘤坏死因子α (TNFα ),是由巨噬细胞/单核细胞活化产生的一种细胞因子,在炎症反应、细胞免疫、肿瘤免疫等多种生理和病理过程中发挥关键作用;TNF-α是一个非螺旋的富含β折叠的蛋白质,折叠方式类似三明治结构,由2个反向平行的β折叠组成,69位和101位的Cys形成链内二硫键将2个β片层连接成环状;TNF-α以同源三聚体的折叠形式存在,每个亚基通过β折叠以边对面的堆积方式形成一个精密、金字塔样的三聚体分子;带电荷和极性氨基酸一般位于塔顶和塔基,中部为疏水性氨基酸,单体的N端和C端位于塔的基部,N端具有一定柔韧性,在三聚体中位置多变;TNF-α三聚体空间结构维持主要依赖于氢键和疏水基团的相互作用。

Golimumab

Golimumab,最初由杨森研发,于2009年4月24日获得美国FDA批准,2009年10月1日获得欧洲EMA批准,2011年7月1日获得日本PMDA批准上市,并由杨森、默沙东和田边三菱在美国、欧洲和日本市场共同研发和销售,商品名为Simponi®和Simponi Aria®;Golimumab是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体,能与可溶性和具跨膜活性的TNF-α结合,以阻止TNF-α与其受体结合;该药批准的适应症为类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、溃疡性结肠炎(UC)和多关节幼年特发性关节炎(pJIA);Simponi®是一种皮下注射用溶液,每支注射器或SmartJect®自动进样器内含50mg/0.5mL或100mg/mL Golimumab;RA、PsA和AS的推荐剂量为每次50mg,每月一次;UC的推荐剂量为首次200mg,间隔2周后100mg,之后每四周给药一次,每次100mg;Simponi Aria®是一种静脉滴注用溶液,每瓶含50mg/4mLGolimumab,推荐剂量为每次2mg/kg,静脉滴注30分钟,起始在第0周和第4周,之后每8周一次。

12. GABAAR(Γ-氨基丁酸A受体)

GABAA受体,又称作γ-氨基丁酸A型受体,是一种离子型受体,且是一类配体门控型离子通道,此通道的内源性配体是一种被称为GABA的神经递质;GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质,虽然GABA在神经递质的释放过程中产生的是抑制性效应,但GABA本身并非一种抑制性而是一种刺激性递质,因为GABA激活GABA受体的开放。在GABAA受体被激活后,可以选择性的让Cl-通过,引起神经元的超极化,这种超极化引起了神经信号传递抑制,因为降低了动作电位产生的成功率;GABAA在正常条件下产生的抑制性突触后电位的翻转电位是-75mV,高于GABAB受体的-100mV;能够激动GABAA受体的配体通常能够产生抗焦虑,抗惊厥,失忆症,镇静,催眠,欣快以及肌肉松弛等效果;而能够阻滞GABAA受体活性的配体则能产生相反的效果,比如产生焦虑及痉挛等。

FospropofolDisodium(磷丙泊酚钠)

磷丙泊酚钠,于2008年12月12日通过美国FDA上市批准,该药由卫材研发,以商品名Lusedra®登陆美国市场;上市4年后停止销售,具体原因未知;磷丙泊酚钠是异丙酚的前体药物,通过碱性磷酸酶代谢转换成活化的代谢物异丙酚;每毫摩尔磷丙泊酚二钠盐参与反应,会产生1毫摩尔的异丙酚(1.86mg磷丙泊酚二钠盐会代谢成1毫克的异丙酚);适用于麻醉监护(MAC)镇静药物;Lusedra®是用于静脉注射的液态剂,每30ml的注射剂里的磷丙泊酚钠含量为1050mg (35mg/ml),推荐的初始单次注射量为6.5mg/kg,追加剂量为1.6mg/kg。

13. DRD2(多巴胺D2受体)

多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族,根据多巴胺结合受体的类型不同而产生不同的兴奋或者抑制信号。多巴胺受体因其功能特性被分为两类,D1类受体和 D2 类受体,D1 类受体激活腺苷酸环化酶,而D2类受体抑制腺苷酸环化酶的活性;D2受体,D3 受体,D4 受体属于D2类受体(D2受体);D2受体主要有两种变异亚型~长亚型(D2L)和短亚型(D2S),两者的主要不同点在于与配体发生偶联后所激活的信号通路不同。

AripiprazoleLauroxil(阿立哌唑十二烷酸酯)

详情参见“8”

14. Sodium channel(钠离子通道)

钠离子通道是由内在膜蛋白形成的离子通道,可以让钠离子通过细胞膜;钠离子通道可以依启动的方式加以分类,一种是依电压变化而启动的(电压门控型),另一种则是需和其他化学物质(配体)结合后才启动的(配体门控型);钠通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管相关的疾病,特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者无法感知痛觉等。

Phenothrin(苯醚菊酯)

苯醚菊酯,由Kracie公司研发,于2014年3月24日获日本PMDA批准上市,由Kracie公司在日本上市销售,商品名为Sumithrin®;苯醚菊酯是一种合成的拟除虫菊酯,可扰乱昆虫的神经生理;该药用于治疗角化细胞类型疥疮和指甲疥疮;Sumithrin®为局部用乳液,含量为5%,推荐剂量为每次30g,每周1次,涂于颈部以下及足底皮肤,12小时候后洗去。

15. TOP2(拓扑异构酶II)

DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶,他们能够催化DNA链的断裂和结合,从而控制DNA的拓扑状态,拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节;哺乳动物中主要存在两种拓扑异构酶,即DNA拓扑异构酶I和DNA拓扑异构酶II;拓扑异构酶II通过引起瞬间双链酶桥的断裂,然后打通和再封闭,以改变DNA的拓扑状态;哺乳动物拓扑异构酶II又可以分为αII型和βII型;拓扑异构酶毒素类药物的抗肿瘤活性与其对酶-DNA可分裂复合物的稳定性相关,这类药物通过稳定酶-DNA可分裂复合物,有效地将酶转换成纤维毒素。

PixantroneDimaleate(匹杉琼二马来酸盐)

匹杉琼二马来酸盐,由Cell Therapeutics公司研发,于2012年5月10日获欧洲EMA批准上市,由Cell Therapies在欧洲上市销售,商品名为Pixuvri®;匹杉琼二马来酸盐是米托蒽醌(mitoxantrone)衍生物,属氮杂蒽二酮类抗肿瘤药,其作用机制与米托蒽醌相似,可嵌入细胞的DNA,抑制拓扑异构酶Ⅱ,作为单一疗法用于治疗多次复发或难治性的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL);Pixuvri®为注射用冻干粉剂,每瓶含有29mg匹杉琼,推荐剂量为每次50mg/m2,每日1次,在每28天疗程的第1、8和15天给药,共6个疗程。

16. VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)

血管内皮细胞生长因子(VEGF),具有刺激血管内皮细胞增殖、促进新生血管生成,特别是在促进肿瘤生长及转移中的作用;VEGF受体是VEGF特异性的膜受体,具有高亲和力,属于酪氨酸激酶亚家族中的成员;作为一种典型的跨膜镶嵌蛋白,分为胞外区、跨膜区及膜内区3部分,以胞外7个免疫球蛋白样的超二级结构、胞内两个间开的酪氨酸激酶区为其特征;根据其结构与功能的不同主要分为VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3三种;VEGFR-2主要表达于血管内皮细胞,并由7个胞外免疫球蛋白样结构域、单个跨膜区及一个具有激酶活性的细胞内酪氨酸激酶序列组成,具有很强的酪氨酸激酶活性,是影响血管新生过程的直接影响因素。

Midostaurin

Midostaurin,由诺华制药研发,于2017年4月28日获美国FDA批准上市,由诺华在美国上市销售,商品名为Rydapt®;Midostaurin是多种受体酪氨酸激酶抑制剂,与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML);另外,该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等;Rydapt®是口服胶囊,包含25mg的Midostaurin;治疗急性骨髓性白血病时,推荐剂量为每日两次,每次50mg,随餐服用;治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)时,推荐剂量为每日两次,每次100mg,随餐服用。

17. TOP1(拓扑异构酶I)

详情参考15

BelotecanHydrochloride(盐酸贝洛替康)

盐酸贝洛替康,由Chong Kun Dang制药(Chong Kun Dang Pharm)研发,于2003年12月10日获得韩国KFDA批准,由Chong Kun Dang在韩国上市销售,商品名为Camtobell®;贝洛替康用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌;Camtobell®为静脉注射剂,每瓶含有2mg盐酸贝洛替康,推荐剂量为每次0.5mg/m2,每日1次,在每3周为1个周期的第1-5日给药。

18. NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)

NMDA受体,即为N-甲基-D-天冬氨酸受体,是离子型谷氨酸受体的一个亚型,分子结构复杂,药理学性质独特,不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用,如调节神经元的存活,调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等,而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用,是学习和记忆过程中一类至关重要的受体;功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位,多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体(或五聚体);NR1是构成离子通道的基本亚单位,NR2是调节亚单位,不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性。

MemantineHydrochloride(盐酸美金刚)

盐酸美金刚,由Merz、灵北制药(Lundbeck)和森林实验室(Forest)共同研发,最早于2002年5月15日获欧洲EMA批准上市,之后于2003年10月16日获美国FDA批准,后又于2011年1月21日获日本PMDA批准上市,由灵北公司在欧洲上市销售,商品名为Ebixa®,美国地区则由森林实验室上市销售,商品名为Namenda;;盐酸美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDR)拮抗剂,用于治疗中度至重度阿尔茨海默型(Alzheimer’s type)老年痴呆症;Ebixa®为口服薄膜衣片剂,每片含5mg或10mg盐酸美金刚;起始推荐剂量为每日1次,每次5mg;维持剂量为每日2次,每次10mg。

19. Factor Xa(凝血因子Xa)

FXa是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,它位于外在和内在凝血途径的交界处,在与其辅助因子和磷脂表面的钙离子结合后,将凝血酶原转化成凝血酶,凝血酶进一步激活血小板,并同时将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,从而最终导致血栓的形成;结构上,FXa属于一种基于维生素K的化丝氨酸蛋白酶,通过测定,其分子结构包括S1到S4四个口袋、阳离子空洞、催化区及二硫桥口袋,而S1、S4口袋是该因子抑制剂结合的关键口袋,前者较深,而后者相对要浅,和这两者充分有效结合,该因子抑制剂的空间构造呈“L”形。

Betrixaban (贝曲沙班)

Betrixaban,由千年制药研发,后授权给Portola Pharma,于2017年6月23日获美国FDA批准上市,商品名为Bevyxxa®;Betrixaban是一种凝血因子Xa (Factor Xa)抑制剂,在紧急住院的成人患者中,能够在住院以及后续阶段,长效预防因运动受限而出现的静脉血栓栓塞;2013年,Portola Pharma与李氏制药开始在中国范围内共同开发预防高危急性病人的静脉血栓栓塞(VTE)的适应症;Bevyxxa®为口服胶囊,每片含40mg或80mg betrixaban,推荐初始剂量为每次服用160mg,后续可服用80mg,均为每日一次,固定时长随餐服用。

20. 5-HT2A receptor(5-羟色胺2A受体)

5-HT2A受体,是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体,分布于额叶皮质、海马、齿状回和杏仁体及外周血小板等处,该受体由1413个核苷酸开放阅读框架编码的471个氨基酸组成,具有7个跨膜域,属G蛋白耦联受体,与配体结合后通过活化与其耦联的G蛋白,进而通过第二信使发挥生物学效应;5-HT2AR基因拥有3个外显子和2个内含子,该基因的跨度范围为20kb,人类5-HT2AR的遗传基因定位于第13号染色体长臂14~21区(13q14~21);5-HT2AR有6种多态性,即2种静息多态性T102C和C516T,3种结构多态性Thr25Asn、His452Thr和Ala447Val。

Pimavanserin Tartrate(酒石酸匹莫范色林)

Pimavanserin Tartrate,由阿卡迪亚公司(Acadia)研发,于2016年4月29日获美国FDA批准上市,商品名为Nuplazid®;Pimavanserin Tartrate是一种5-羟色胺(5-HT2A)受体反向激动剂,用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者;Nuplazid®为口服片剂,每片含17mg pimavanserin,推荐剂量为每日34mg,每次2片,每日一次。

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