癌细胞为什么要扩散?

作者:一军

站在现代生物学的角度来看,好生生的一个人为什么会发生癌症,是一个非常深奥难解的问题。因为一般的疾病大都是健康细胞组织受到外源的﹑或内源的损伤,而导致细胞死亡,但癌症则不然。因为癌细胞都是源自自身的细胞,由于某种复杂的原因,使得其变异为具有非同寻常的活力的细胞。正是由于癌细胞过份的活力,无论是通过空间位置的掠夺,还是通过对有限代谢资源的侵占,导致其妨碍健康细胞及器官的正常生理功能,并最终构成致命的“殖民统治者”。

癌细胞的杀手锏

相比于执行正常生理功能的健康细胞,癌细胞具有6个方面的主要特点:(一)能够自给自足地获得生长信号,也就是说它的生长不需要来自外部的任何许可,就可以自顾自地进入旺盛的生长过程,而正常细胞启动自己的生长过程是和外部环境协调的结果;(二)对生长抑制信号不敏感,也就是说基本不服从任何来自外部环境的对于其生长的抑制调控,而正常细胞的生长是遵从整体环境需求的;(三)能够逃避细胞程序性死亡机制的控制,从而不会出现自发死亡;(四)无限复制的潜力,这就使得癌细胞能够在与健康细胞的竞争中成为最后的胜利者;(五)能够构建新的血管系统,使得急剧增大的新生肿瘤细胞组织总是能够获得循环系统的支持;(六)能够在体内扩散并入侵非原位的组织器官。总结起来,癌细胞之所以能够成为极度危险的杀手,首先是因为它具有最为顽强的生命力,然后就是它能够在全身扩散,从而能够入侵重要的器官。

从临床的角度来看,如果癌细胞在哪里出现,就只呆在哪里生长,它威胁得到的就只是发生肿瘤细胞的部位,那么无论是运用药物﹑放射性杀灭还是干脆手术切除,它的预后还是可以做到比较理想的,癌症对于生命的危险性也不至于很大。问题就在于癌细胞具有可怕的转移扩散能力,这样如果不能做到及早发现,在某个位置的癌细胞刚出现时,就把所有的癌细胞完全消灭,那么我们很难对癌细胞已经扩散到了其他什么位置进行精确定位,并彻底消灭或切除。癌症的这个特点正是它难于治疗的主要原因。

那么癌细胞为什么具有那么可怕的扩散能力呢?随着分子生物学的发展,人们对于癌细胞进行扩散的过程有了越来越详细的了解。最近一组瑞士的科学家发现了癌细胞的一个重要的基因,在肿瘤细胞越来越缺氧的条件下,这个基因冲破了肿瘤细胞抑制蛋白的压制,获得大量的表达,从而使得肿瘤细胞生产出大量的化学活性基受体,正是这样的受体引导肿瘤细胞转移到身体的其他组织器官,从而发生癌细胞的扩散过程。

肿瘤细胞发狂的开关

肿瘤细胞开始这个扩散进程的诱因是所谓组织缺氧,也就是由于在某个位置的肿瘤细胞大量生长,其旺盛的生长需要大量的供氧进行“生物燃烧”以获得能量。尽管肿瘤细胞具备奇特的促进血管新生的能力,但是肿瘤组织的供血状况仍然不足以满足其对于氧的需求,这就使得部分肿瘤细胞处于“氧饥饿”状态。在这样的氧饥饿状态下,从肿瘤细胞里面会发现一种特别的蛋白质的含量增高了,它就是所谓组织缺氧诱导因子(HIF),然后这种蛋白质又接着能够激发多种基因开始表达自己,也就是开始生产各种特殊的活性蛋白质,而这些活性蛋白质又能够执行一些肿瘤细胞的特征性功能,例如会出现很多血管内皮生长因子,能够促进专门替肿瘤组织供血的血管的新生;以及各种在缺氧条件下能够保障肿瘤细胞新陈代谢的蛋白质。

因此我们可以看到肿瘤细胞的猖獗和组织缺氧诱导因子(HIF)这种蛋白质有很大关系,正是这种蛋白质激发了肿瘤细胞极大的活力,而这种活力是肿瘤细胞能够转移扩散的坚强后盾。在正常情况下,这种蛋白质的活性是受到极大的抑制的,因为存在一种对其行使抑制功能的另外一种特别的蛋白质pVHL,这种蛋白质是由海泊-林道肿瘤抑制基因进行表达生产出来的,在氧充足的情况下,HIF会发生一定的修饰变化,然后pVHL就能够针对修饰变化后的HIF的特定部位进行攻击,使得其失去活力;而在缺氧的情况下,HIF不会出现修饰变化,那么pVHL也就无法攻击HIF,从而使得HIF开始明目张胆地促使肿瘤细胞具有更强的攻击力。实际上在某些种类的肿瘤细胞里面,正是由于其海泊-林道肿瘤抑制基因出现了突变,使得其无能力产生pVHL这种能够抑制HIF的蛋白质,这样即使在不是缺氧的情况下,也让肿瘤细胞具备了类似缺氧条件下的攻击力。

流动杀手的秘密

而pVHL除了能够在非缺氧条件下直接攻击HIF,从而抑制肿瘤细胞之外,最近瑞士的一组科学家发现pVHL还和肿瘤细胞的扩散能力息息相关,即在正常情况下pVHL还能够抑制一个新发现的基因CXCR4的表达,而一旦pVHL的这种抑制功能受到损害,该基因开始正常表达,就能够产生一系列的导致肿瘤细胞进行扩散,并且附着到体内其他组织器官,从而开始在新的领地进行入侵的致命活动。

通过把用来生产pVHL的基因导入缺乏这种基因的肾肿瘤细胞,然后应用DNA芯片技术来看在非缺氧条件下pVHL能够对哪些基因产生作用,结果就发现当pVHL出现在肿瘤细胞之后,马上极大地抑制了基因CXCR4的表达,而这种基因表达所产生的蛋白质是一种受体蛋白质。所谓受体蛋白质,可以理解为安装在细胞表面的接头,它只能和特定的分子进行结合,从而使得其所在的细胞能够通过这些接头只和在外表面具有相应分子的其他细胞结合。基因CXCR4生产出来的受体蛋白质所对应的是一种化学活性基,那么只要体内其他位置的细胞外表面具有这种化学活性基,在肿瘤细胞遇到这种细胞后,就能够和它沾着在一起,从而使得肿瘤细胞有了新的剥削对象。

那么pVHL是如何抑制基因CXCR4的表达的呢?研究人员发现在该基因上面存在一个能够结合蛋白质HIF的位置,因此可以认为pVHL还是通过攻击HIF来间接抑制基因CXCR4的,而当含有正常的pVHL蛋白质的细胞处于缺氧的条件下时,由于这时HIF能够逃避pVHL的攻击,这时确实发现基因CXCR4也开始脱离pVHL的抑制,而大量表达生产其相应蛋白质。这也从侧面揭示了pVHL是通过控制HIF来抑制基因CXCR4的表达的。

不过,目前对于在缺氧条件下,基因CXCR4究竟是如何脱离pVHL的抑制,或者说HIF是如何启动基因CXCR4的表达与生产活动,特别是针对特定化学活性基的受体蛋白质是如何决定的,还缺乏确切的了解,因此要想更进一步理解肿瘤细胞如何选择特定的入侵目标,还有待进一步研究。

另外还有一个在临床上非常重要的问题,就是肿瘤细胞的扩散性是在肿瘤发生的哪个阶段决定的。这个问题关系到在临床上估计肿瘤发生到哪个阶段开始具有扩散的危险,另外对于相关治疗的预后评价也有非常重要的意义。通过一开始就使得生产pVHL的基因发生突变,这样该细胞就不具有生产pVHL的能力,结果该细胞的基因CXCR4一定会大量表达生产其蛋白质,然后该细胞在肿瘤发育的某个阶段就开始在其相关受体蛋白质的引导下,向体内其他组织器官转移扩散,因此该项研究的结论是,肿瘤细胞的扩散性是在其发生初期就决定了的。

不过,既然我们正在逐步地增进自己对于凶恶的癌细胞的了解,它的杀手锏背后的秘密也逐渐大白于人间,那么我们肯定能够找到最终制服癌症的手段。

癌细胞为什么要扩散?

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