从IF29.8分SCI学习含铂结构化疗药物抗癌机制的大不同

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本周小编为大家带来2017年4月发表在Nature Medicine的文献,这篇文献结合生物信息学, 遗传多平台方法和大量细胞功能实验,数据翔实,逻辑缜密地解释了化学结构同样是含铂的化疗药物机制却不相同的有趣现象,很值得我们学习这篇文章如何从提出问题到用多种生物学实验验证科学假设的严谨地逻辑推论过程

总结:

化疗是除手术、放疗外,治疗癌症的主要手段之一。含铂化疗药物顺铂卡铂和奥沙利铂是目前临床最广泛使用的癌症药物,最初用于治疗乳腺癌、肺癌,目前主要治疗结肠癌等胃肠类癌症。在本篇论文中我们利用独特的遗传多平台(RNAi Signatures)方法探究临床所使用的铂化疗剂及其他开发的顺铂类似物的作用机制。有趣发现奥沙利铂不同于与顺铂和卡铂通过DNA损伤反应杀死细胞,而是通过诱导核糖体合成应激(Ribosome biogenesis stress)杀伤细胞。药物机制的差异解释了奥沙利铂与顺铂在临床用药时不同,在应对不同情况的恶性肿瘤时区别用药。显示根据临床抗癌化疗药物的机理多样性灵活使用的潜在益处。

结论:

1.含铂化合物机制多样性

研究人员利用基于RNAi功能学遗传平台预测含铂化疗药的作用机制。分别在淋巴瘤细胞中利用shRNA(带GEP荧光标签)敲减细胞死亡相关的通路明星分子,例如p53,ATR,Chk1/2等来验证对药物敏感性的区别,并用数学建模样本相关性分析这些测试药物的相关性,发现这些含铂化疗药物在分子机制上可以分为转录翻译抑制,DNA交联剂和其他新型类别。奥沙利铂与新型开发菲铂不同于顺铂和卡铂属于抑制转录翻译机制类别。用数学模拟Tanimoto coefficient聚类分析化学结构和药物细胞功能,证明尽管它们结构类似但是机制却大不相同。并且RNAi平台和主成分分析(PCA)证实奥沙利铂机制相对顺铂和卡铂最主要区别是敲减Chk2降低耐药性和敲减Chk1降低敏感性。

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2.奥沙利铂作用机制不是顺铂的DNA损伤机制

研究人员基于前人研究,基于40种不同的DT40细胞系,敲除有关DNA修复耐受相关基因,用5种不同含铂化疗药处理只有顺铂和菲铂对以上细胞敏感。有趣的是, DNA复制循环必须的基因对所有含铂化疗药都是关键的。说明顺铂和菲铂只对缺少复制循环基因造成DNA损伤有细胞毒性。

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3.周期检验点激酶依赖的含铂化疗药物分类

由于对Chk1/2细胞周期检验点造成药物敏感性不同,研究人员做了相关小鼠体内研究,发现敲减Chk2(GEP荧光标签)淋巴瘤尾静脉注射,奥沙利铂和菲铂相对于顺铂有效抑制肿瘤生长。进一步说明Chk2是机制区别的关键分子,并可以有效抑制G1细胞周期阻滞,而顺铂是G2/M期阻滞。

在DNA双链断裂Chk2激活磷酸化p53,释放MDM2抑制p53活性。奥沙利铂和菲铂处理会出现γH2AX信号出现不同于顺铂,不依赖Chk2存在。三种药物都可以诱导p53磷酸化,及p53转录靶标Puma和Noxa上调。说明奥沙利铂和菲铂诱导细胞死亡不是通过经典的DNA双链断裂通路。

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4.奥沙利铂不诱发DNA损伤

免疫荧光定量γH2AX信号发现奥沙利铂和菲铂主要来自于普氏核内γH2AX信号(凋亡特征)明显少于顺铂处理组。中性彗星实验S期细胞DNA损伤彗星尾巴看出奥沙利铂和菲铂并不明显诱发DNA损伤。

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5.奥沙利铂和菲铂诱导核糖体合成应激

通过原子广谱分析,含铂药物处理后药物主要聚集在核上。核糖体合成失调通常依赖p53而非DNA损伤诱导细胞死亡。通过检测药物处理后核糖体RNA合成,只有奥沙利铂和菲铂处理组核糖体加工前体在最初30min内明显下降但之后明显上调,阳性对照是核糖体合成应激剂放线菌素Actinomycin D。所有药物处理组RNA转录酶没有变化。应激产生后RPL11上调会结合Mdm2抑制Mdm2结合降解p53。敲减RPL11后,会产生奥沙利铂和菲铂耐药,p53下调,切割PARP1减少,多核糖体相对于单核糖体减少,而这些现象顺铂处理组都没有产生。

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那是不是奥沙利铂损伤了合成核糖体的功能呢?通过mTOR抑制剂雷帕霉素和放线菌素处理,奥沙利铂和雷帕霉素联合用药相互拮抗,并且效应消失当先加入奥沙利铂,说明可能需要先诱发核糖体应激压力环境。

6.核糖体合成应激增强奥沙利铂敏感性

利用NCI-60人类癌症细胞数据库分析,对于奥沙利铂敏感细胞基因是RSL24D1,通过DAVID和GSEA功能富集分析聚类到通路也是核糖体相关。说明更强的翻译运作和奥沙利铂抑癌敏感性息息相关。敲减PTEN上调mTOR通路从而增强反应运作,发现对放线霉素和5-FU,奥沙利铂等核糖体合成诱导剂产生耐药,证明癌症细胞缺少翻译运作,会利于这些药物产生核糖体应激压力。通过TCGA数据GSEA分析,发现结肠癌相比于卵巢癌核糖体相关基因富集,也说明临床上常用奥沙利铂治疗结肠癌的现实意义。并且对于结肠癌常见抑癌基因APC突变,NCI-60分析发现APC同样是与奥沙利铂敏感性在结肠癌,乳腺癌多种癌症中重要表达分子标记。

从IF29.8分SCI学习含铂结构化疗药物抗癌机制的大不同

Bruno P M, Liu Y, Park G Y, et al. A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress[J]. Nature Medicine, 2017, 23(4):461.

原文地址:https://www.nature.com/articles/nm.4291

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