德国专家谈肿瘤转化医学研究在结直肠癌中的应用

作者:黄惠颖 审校:郑果立

单位:旅德华人医师学者协会(SCDSG)会员 德国癌症研究中心博士

来源:肿瘤资讯

第57届德国海德堡癌症综合治疗会议近期于德国癌症研究中心学术报告厅举行。德国肿瘤学专家Martin Schneider教授在大会上做了有关肿瘤转化研究在结直肠癌中应用的专题报告。1968年新英格兰杂志上首先提出了“Bench-bedside interface”模式,拉开了转化医学(Translational Medicine)(转化研究,(Translational Research)的大幕[1]。从定义上来说,转化医学是指将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化为可在临床应用的药物、器械或方法[2]。本次讲座Martin Schneider教授以结直肠癌为例,向我们具体阐释了近期转化医学研究在结直肠癌领域的应用。

德国专家谈肿瘤转化医学研究在结直肠癌中的应用

Martin Schneider教授

毕业于海德堡大学医学系,目前就职于海德堡大学医院癌症临床和转化医学研究中心,致力于胃肠道肿瘤的转化医学研究,目前主要研究方向为缺氧环境对胃肠道肿瘤信号通路的影响及潜在分子机制的研究。

(一)从疾病的临床信息通过大数据分析进而确立肿瘤分子亚型系统

首先,转化医学研究在癌症研究中有两个主要目的:其一是实现癌症的个体化治疗;其二则是优化现有的癌症治疗手段。而实现癌症个体化治疗的一个关键点在于获得患者的遗传学信息,比如结肠癌同期肝转移患者中究竟哪些能真正从肝脏转移灶切除术中获益?结肠癌新辅助放疗中哪些患者能从放疗中获益?西妥昔单抗的出现改善了晚期结肠癌患者的无进展生存期(Progression-free survival, PFS),但哪种分子亚型的结肠癌患者又能真正从靶向治疗中获益?要回答这些问题都离不开对结肠癌患者分子亚型的大数据分析。如今,癌症治疗已经进入了一个大数据时代,Martin Schneider教授以2015年发表在Nature杂志上一篇关于结肠癌的分子亚型的文章为例,阐述结肠癌的临床信息如何指导了基础研究的进展[3]。该研究通过对6个不同的分子分型系统进行大数据整合分析,确定了结肠癌的新的分子亚型系统:CMS1,CMS2,CMS3和CMS4[图1;3],该系统能很好地区分结肠癌不同的生物学特征,有利于根据结肠癌分子亚型进行靶向干预及临床预后的分层预测。该研究也提示结肠癌本身具有高度异质性,大数据研究下的分子分型系统能更好地指导肿瘤个体化的精准治疗。

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图1 结肠癌的新的分子亚型系统

(二)从实验室基础研究回归临床治疗

单发结肠癌肝转移患者的5年生存率大约为25-45%,而多发肝转移的患者5年生存率不到2%。对于肝脏多发转移、但可能行肝叶切除术的晚期结肠癌患者,5年生存率仍有可能提高到25-45%。同时,肝叶切除术后的肝脏损伤修复也是临床医生关心的实际临床问题,如何进一步提高结肠癌患者肝叶切除术后的肝脏功能就是转化医学的第二大目的,即优化现有的治疗模式。随后,Martin Schneider教授通过具体实例——PHD1在结肠癌肝转移中的作用,进一步阐释了转化医学的“桥梁”作用。

研究背景:

脯氨酰羟化酶1(PHD1)是缺氧诱导转录因子(HIF)脯氨酰羟化酶(PHD)家族中的一员,前期的实验室基础研究证实PHD1在肝细胞损伤后能发挥抑制肝细胞修复的作用,PHD1的缺失会增加肝细胞对损伤后缺氧环境的耐受性,并在肝细胞缺血/再灌注损伤起到保护作用[图2;4]。

德国专家谈肿瘤转化医学研究在结直肠癌中的应用

图2 PHD1的保护作用

实验设计及结果:

为了研究结肠癌肝转移行肝叶切除术后应用PHD1抑制剂对于肝脏损伤修复的影响,Martin Schneider教授所在实验组首先建立了小鼠结肠癌肝转移模型,在行肝脏部分(75%)切除术(PHx)前实验组给予5天的PHD1抑制剂3,4-二羟基苯甲酸乙酯(EDHB)治疗,观察实验组和对照组肝细胞修复情况。研究结果显示EDHB通过静脉注射进入小鼠血液循环,能通过门静脉系统富集于肝脏中。肝重量、肝酶水平和组织染色结果显示,实验组相对于对照组能显著促进肝细胞的再生和肝功能的恢复[图3;5],更重要的是,EDHB并没有促进肿瘤细胞的复发和增殖[图4;5]。

德国专家谈肿瘤转化医学研究在结直肠癌中的应用

图3

德国专家谈肿瘤转化医学研究在结直肠癌中的应用

图4 EDHB促进肝细胞的再生和肝功能的恢复

结论:

对于结肠癌肝转移患者行肝脏肿瘤切除术后,因肝细胞持续存在于损伤后缺氧环境中,PHD1不利于肝脏的再生和修复。PHD1抑制剂EDHB能减轻缺氧环境下的肝脏缺血/再灌注损伤,促进肝细胞再生,但不促进肿瘤细胞的生长,可能成为临床中结肠癌肝转移肝脏病灶切除术后减少或预防肝细胞缺血/再灌注诱导肝损伤的新型治疗方法。

目前,转化医学研究在癌症研究治疗至关重要,如何将基础医学研究成果和临床治疗连接起来,形成“From clinic to bench”和“From bench to clinic”的闭路循环,促进癌症的个体化治疗以及优化传统的肿瘤治疗模式是医学研究的大趋势。药物的研发是转化医学研究中的一个重点领域,尤其是未来人工智能指导下进行药物研发的新模式将打破传统基于实验或经验进行药物筛选的格局,可能极大提高新药研发的成功概率,是未来癌症的转化医学研究及精准治疗的前景更值得期待。

旅德华人医师学者协会(SCDSG) 简介:

旅德华人医师学者协会(微信公众号”龙一族”)是以医学及生物学博士为主体,以学术交流为主要目的的非盈利团体。协会于2016年正式成立,目前包括在德会员和归国会员近200人。在德会员主要来自海德堡大学及附属医院和德国癌症研究中心(DKFZ),国内部成员主要就职于全国各大城市的大型医院各个科室及科研院所。协会致力于构建中德医学、生物及相关领域的学术交流合作平台,普及医学科学知识,推动生命科学创新,服务留德及归国华人。联系方式:scdsg.heidelberg@gmail.com.

参考文献

1. Editorial. N Engl J Med. 1968;May 2;278(18):1014-6. Phagocytes and the “bench-bedside interface”.

2. Woolf SH. Jama. 2008;299:211-213. The meaning of translational research and why it matters.

3. Guinney J, et al. Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350-6. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.

4. Schneider M, et al. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):1143-54.e1-2. Loss or silencing of the PHD1 prolyl hydroxylase protects livers of mice against ischemia/reperfusion injury.

5. Harnoss JM, et al. Ann Surg 2017;265(4) 782-791. Prolyl Hydroxylase Inhibition Enhances Liver Regeneration Without Induction of Tumor Growth.

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