干货:干细胞与再生医学领域年度盘点—干细胞自组装形成类器官(1)

干货:干细胞与再生医学领域年度盘点—干细胞自组装形成类器官(1)

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Nature Methods杂志每年都会评选出当年最受瞩目、最具影响力的年度技术,2017年,类器官(Organoids)当选。Nature Methods如此评价该技术:利用干细胞直接诱导生成三维组织模型,为人类生物学研究提供了强大的方法,目前对于这种工具的研究正在不断发展进步中。

生命(至少)是在三维空间中发生并存在的,利用在培养皿中形成的平层细胞开展生命的分子细胞学研究具有很大的局限性,无法揭示生物学的全部事实。类器官技术也是在这一背景下应运而生。这项技术始于2009年,荷兰Hubrecht研究所的Clevers团队成功的将成体干细胞培养成为小肠的隐窝和绒毛结构;此后,2011年,该领域再次获得突破,日本RIKEN发育生物学中心的研究人员将胚胎干细胞构建成为视杯结构;2013年,来自日本、德国、美国的科研人员分别构建出肝芽、迷你肾和微型大脑,使该领域获得了国际的广泛关注,并被Science评选为2013年的十大突破。近年来,该技术不仅在更多种类的组织器官构建中获得了突破,在疾病研究、药物筛选、药物毒理测试等领域也展现出作为组织模型的应用潜力。此次,Nature Methods将其确定为2017年的年度技术,再次凸显了该技术的巨大发展潜力,未来该领域有望引起全球更大范围的研究热潮。

严格来讲,类器官并不是一个全新的工具,而是在细胞或组织结构三维培养技术基础上的革新。但直到最近,由于对哺乳动物发育、组织稳态及细胞外基质等相关生物学机制逐渐深刻的认识,加之干细胞体外培养技术和经验的日益成熟和丰富,科研人员才能成功的利用干细胞及其衍生细胞卓越的自组装特性,构建出人类组织体外模型,而这一过程被认为与体内组织的天然发育和维持过程更为相似。目前,利用这种技术,科学家们已经开发出多种类器官,包括脑、肝脏、肾脏、乳腺、视网膜、胃肠道等。类器官作为研究工具更为强大之处在于,能够与其他前沿技术,如成像技术和单细胞技术实现交叉融合,焕发出新的生命力。

目前,类器官已经在多个方面展现出巨大的应用潜力。

首先,可以作为胎儿发育和组织维持研究的体外模型,助力解决这一最为棘手的问题。

其次,类器官也提供了获取人类组织的新渠道,为生物学机制的研究,尤其是在活体组织中开展研究提供了巨大的机遇,例如,科研人员最近利用类器官首次发现了在活体人类组织中中间神经元的迁移。

第三,类器官可以用于模拟疾病,从寨卡病毒感染等传染病,到囊性纤维化等单基因疾病,再到癌症等复杂疾病,都可以利用类器官来模拟。

最后,对于起始干细胞,可以利用基因编辑技术使其携带某种特定的基因变异,或从具有多种不同遗传背景的个体中获取,从而使构建的类器官也携带特定的基因,使其成为研究基因型与表型因果关系的绝佳模型。目前,科研人员已经将类器官应用于进化研究,来比较人类和猿的组织进化关系。

在展现光明前景的同时,类器官目前仍然面临许多局限性和挑战。

一方面,尽管构建一种类器官可能需要多种细胞类型的参与,以形成真正复杂的结构(如在肾脏的构建中,至少需要10种细胞)。但作为模型,类器官在细胞类型表现、器官结构和成熟功能等方面并不完美,如类器官缺乏血管和免疫细胞,这使得这些器官无法在细胞不死亡的情况下生长到很大规模,而且在研究涉及这些细胞的机制时,类器官便无法适用;有些类型的类器官还无法完全模拟器官的结构,科研人员用于在体内定位脑的结构标志物无法适用于脑类器官;利用人类多能干细胞构建的类器官会相对不成熟,在大多数时候,它们与胎儿组织的表达谱更为接近。

另一方面,由于利用多能干细胞构建类器官要比对分化的干细胞进行二维单层细胞培养更为复杂,所以这些类器官也会存在更大的可变性。这种可变性可能存在于多个层面,不同的起始细胞系或基因型细胞之间、或利用相同起始材料构建的一批类器官之间、又或是在一次培养的多个类器官间、甚至是一个类器官本身的不同区域间。未来,如果想要利用这些模型获得可靠的细胞和分子表型研究数据,那么就需要将这种可变性控制到最小,或至少是实现对其的控制。

中国科学院上海生命科学信息中心

干细胞与再生医学情报团队

参考文献:

Method of the Year 2017: Organoids. Nature Methods, 2018, 15(1): 1.

Michael Eisenstein. Organoids: the body builders. Nature Methods, 2018, 15(1): 19-22.

Natalie de Souza. Organoids. Nature Methods, 2018,15(1): 23.

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