困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

细胞在进行有丝分裂时,染色体是如何快速完美的被“打包”好运往子细胞中的?这是一个困扰了科学家136年之久的生物学之谜,当染色体第一次在显微镜中呈现时,就开启了生物学家对这一问题漫长的探索。最近,科学家在以分钟为单位的时长分辨率下观察到细胞在进行分裂前,是如何将染色体打包成高度紧密的聚合物的。

1月18日,为我们揭开这一谜团的英国爱丁堡大学、马萨诸塞大学医学院、霍华德·休斯医学研究所、和麻省理工学院的科学家将研究结果发表在《科学》杂志上。他们的研究揭示了单个细胞是如何将DNA折叠上万次,以在两个相同的细胞之间进行分配。这对于生物体的生长、修复和生命维持是极为重要的过程。虽然目前我们还无法掌握全部的具体细节,但在生化技术、成像技术与复杂的数学分析的结合下,科学家终于首次揭开了其中的奥秘。

DNA折叠是遗传学中最基本的过程之一。一旦发生错误,染色体可能会断裂并最终出现在错误的地方,这会导致如癌症、先天性疾病等许多危害健康的严重问题。而这项研究让我们能更详细的对细胞分裂进行研究,从而减少因细胞分裂造成的危害生命的疾病。

大多数时候,细胞里的染色体像散开的纱线一样存在于在细胞核中,看上去就像一个小团。当进行有丝分裂时,遗传物质会在分裂过程中传递给子细胞,这时染色体会卷曲起来,将大约长6英尺的DNA折叠成一个用显微镜才能看到的微观个体。细胞可以很容易地将这些致密的X形团块传递到子细胞。之后,染色体再次散开,回到小团结构。

4年前,霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员 Job Dekker 和他的同事就对细胞如何对染色体结构进行折叠一事进行过研究。他们发现染色体的链会被折叠形成一连串紧密的环。但那时他们百思不得其解的是,细胞是如何以如此迅速的方式从一个状态转换到另一个状态的,整个过程的发生只需要10到15分钟。

于是他们和爱丁堡大学以及麻省理工的科学家一起,利用遗传技术使得实验室里的鸡细胞保持同步,以便它们都同时开始打包它们的染色体。随后,研究人员在不同的时长点拍摄这些染色体的图像。

几分钟之内,研究人员就可以看到原本像果冻般成团状的DNA排列成绳状杆结构。

接下来,研究人员将染色体固定在合适的位置,让单链接触的所有位点固定在一起。对这些接触位点进行的DNA序列分析,为团队提供了许多染色体结构的线索,使它们的3D结构得以重建。

困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

○ 几分钟内,鸡细胞内的染色体就从无定形的团状转变为紧密缠绕的绳状结构。 | 图片来源:JH Gibcus et al. / Science

运用这些数据和计算机对折叠过程的模拟,研究人员可以对染色体如何从团状结构过渡到杆状结构进行预测。而这两种完全不同的结构间的转换,是否需要经历一个高度复杂的过程才能完成呢?

事实上,这一切的发生都只需经过几个简单的步骤。研究人员发现,一种被称为凝缩蛋白的小型环状蛋白质,会将染色体推过这些小环,形成圈状。凝缩蛋白II会将染色体成一个有着大环的宽的DNA圈链;另一种蛋白质凝缩蛋白I则将大环分解成更小的环,从而使基因物质能被高效的折叠在一起,以备细胞分裂。接着每个染色体的数百个环就像螺旋楼梯一样盘旋。这样一种简洁高效的“打包”策略或许可以解释,当细胞进行分裂时,它们是如何做到稳定地将染色体反复折叠的。

困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

○ 计算机模型图:被折叠的染色体的横截面,图中用彩虹颜色显示是DNA大环,被凝缩蛋白(中间蓝色和红色部分)束缚成较小的环。 | 图片来源:Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

○ 计算机模型图:凝缩蛋白II(红色环)产生染色体的大环,并形成螺旋状的支架以便让环绕其盘旋。凝缩蛋白I(蓝色环)将大环分裂成较小的环。 | 图片来源:Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

○ 计算机模型图:染色体环(彩虹色)缠绕螺旋支架(红色环),形成一个紧密缠绕的束。 | 图片来源:Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

困扰了科学家136年之久的细胞分裂之谜,终于被揭开

○ 在约15分钟内,细胞可以将长约15厘米的DNA折叠成到分裂所需的微小紧密的结构(右)。| 图片来源:Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

在螺旋轴、DNA环、和紧密折叠这三个条件的结合下,基因组被折叠成紧密有序的结构,在细胞分裂时能被准确的分隔。在这项研究中,科学家明确发现了所谓的分子机器——凝缩蛋白I和凝缩蛋白II——的作用,在此之前,我们只知道它们与细胞分裂有重要联系。

爱丁堡大学的细胞生物学家 William Earnshaw 教授表示:“这次的发现揭示了细胞分裂的一个非常基本却又鲜为人知的秘密,让我们得以了解如何将长链DNA有效地折叠到一个看似小到不可能的细胞核中的过程。”同时,他还强调这次的发现归功于生物与数学技术的结合:“我们的成果是跨学科合作的绝佳案例。在未来,会有许多棘手的科学问题需要我们通过利用不同领域的专业知识来加以解决。”

科学家们为了探寻细胞在有丝分裂过程中如何折叠染色体已经努力了近一个半世纪,现如今几代人的愿望终得实现。然而,新的挑战才刚刚开始。我们离实际应用将还有很漫长的路要走。接下来,科学家将致力于了解这些过程如何在健康的细胞中发挥作用,从而确定哪些问题可能导致癌症或先天缺陷的出现。

参考链接:

httpss://www.ed.ac.uk/news/2018/dna-study-casts-light-on-cell-division-mystery

httpss://www.hhmi.org/news/packing-genome-step-step

https://science.sciencemag.org/content/early/2018/01/17/science.aao6135

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