许恒:多层面药物基因组标志物的研究和进展

2017年10月27-28日,西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安曲江凯悦酒店举行。本次大会以“药物基因组助力未来健康”为主题,吸引了国内生命科学领域的多名院士、专家和企业界代表齐聚西安,就药物基因组学的前沿技术与产业落地进行研讨与交流。

许恒:多层面药物基因组标志物的研究和进展

许恒研究员

10月28日,大会精彩继续。来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的“青年千人”许恒研究员做了题为《多层面药物基因组标志物的研究和进展》的精彩报告。

以下为主题报告概要:

非常荣幸今天有机会在古城西安分享我对药物基因组学的理解和最新的一些进展。目前医学领域已经从经验医学(诊断靠治疗后期经验积累)、循证医学(诊断治疗以人群、科学研究证据指导临床实践)迈向了精准医学(诊断治疗以个体为基础,更加提前、具体与精确)。

以高通量测序和生物信息学分析为基础的“精准医学”计划是未来医学的发展方向。这种新型的医疗模型包括了恶性肿瘤等重大疾病的精准治疗、药物基因组学(药物与基因的相互作用)、遗传罕见病的防治等内容。其中,药物基因组学通过遗传分层,实现因人施治,最终达到“精准用药”。

在疾病治疗中,药物的有效性存在显著的个体差异。此外,药物的不良反应造成了大量的致死现象,越来越受到了人们的关注。现在,我们的目标是,从“千人一个标准”的传统用药方式转变为“每人一个标准”的个性化用药方式,即依据基因检测结果,采用针对性治疗,节约大量的时长、金钱,达到最好的治疗效果。

从人类基因组计划、基因组单倍型计划、GWAS研究、DNA百科全书计划、肿瘤基因组计划到人类微生物组计划,都是可以通过申请来获得的,为我们进行各种基因组学的研究提供了很大的保障,其中也包括药物基因组学的研究。

药物基因组学主要的研究方向,一个是变异位置,包括生殖细胞变异、体细胞变异以及肠道微生物变异;另一个是药物反应,包括疗效和不良反应。对于药物反应来说,通过GWAS研究,>10,000个遗传易感位点被发现与疾病或某种表型存在显著的相关性,其中包括与某些药物反应相关的一些位点;从策略上来说,可将所有用药人群的DNA进行全基因组水平的SNP检测,把人群分成好的反应者、无反应者和不良反应者,最终确定药物反应位点。

近阶段,高通量测序的成本大幅度下降,可实现个体化测序,为筛查药物基因组学标记提供了便利。举例来说,这个称为TCGA的计划已经检测了11000多位病人,包括33种不同肿瘤类型。通过在各个组学层面进行研究,为我们寻找肿瘤相关的靶点提供了很好的数据。目前,FDA已经对160余种一线用药进行了药物基因组学标记物推荐。

目前来说,临床上主要检测的位点还没有与微生物相关的,主要检测的是遗传变异和体细胞变异。这些都是证据比较充足,而且在临床上推广比较多的。对于药物基因组学来说,它一直伴随着不同阶段的新药开发和治疗方案的优化更新,与时俱进,所以,只要有新药和新的疗法,药物基因组会永远不停地发展下去。

目前药物基因组学领域存在的两大问题是:1)位点探索,大量的药物基因组位点和药物靶点尚未确定和系统研究;2)人种差异,已知的药物基因组位点绝大部分基于高加索人的研究,针对中国人和东亚人的原创性研究比较少。

药物基因组学反应到临床应用方面就是个性化用药,具体来说,是指针对个体指标和基因组差异进行个体化用药,包括靶向用药、改变药物剂量、更换药物或药物组合等。拿儿童白血病来说,风险分组包括4个等级:低风险、标准风险、高风险、非常高风险。不同风险组的治疗方案是不一样的。低风险组要在保证治疗好的同时尽量降低病人的不良反应,而高风险组首先要考虑怎么尽可能干净地把病人的肿瘤细胞全部杀掉。

报告时长快到了,我再谈谈近几年比较热门的免疫治疗。CTLA-4、PD-1/PD-L1这些分子在免疫抑制中起了重要作用,现在大量的公司开发了分别针对这些靶点的单克隆抗体让免疫细胞重新识别肿瘤细胞,发挥抗癌作用。不过,免疫治疗在不同的患者身上有很大的差异,为了解决这一现状,研究者们也已开发出了各种各样的现在或以后可以用到临床上的生物标记,包括PD-L1表达、错配修复基因、肿瘤突变量/新抗原等。

最后,我与大家分享我的一个愿景。希望以后,根据患者的序列,我们就能判断出最好的治疗方案,达到最好的治疗效果。这也是药物基因组学发展的一个方向。

备注:内容根据速记整理,未经嘉宾本人审核。

大会信息:

名称:中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会

地点:西安曲江凯悦酒店大宴会厅

主办:中共西安市委、西安市人民政府、中国药理学会药物基因组专业委员会、中国个药联盟

承办: 西北大学、国家微检测系统工程技术研究中心、陕西基因检测精准医学示范中心、陕西佰美基因股份有限公司、陕西省国际医学交流促进会、西咸新区科统办

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