治疗糖尿病“关键酶”,改善糖尿病和动脉粥样硬化等疾病血管健康

治疗糖尿病“关键酶”,改善糖尿病和动脉粥样硬化等疾病血管健康

科学家们说,一种能帮助我们的蛋白质折叠和正常运作的关键酶,也可能是改善糖尿病和动脉粥样硬化等疾病血管健康的一个良好的治疗目标。

这种酶是蛋白质二硫化异构酶,或者是PDI,科学家越来越多的证据表明,PDI对于血管内皮细胞的健康重建和我们需要的新血管的产生是必不可少的。这种自然过程叫做血管生成,它在糖尿病中受损。

奥古斯塔大学格鲁吉亚医学院血管生物学中心血管生物学家Masuko Ushio-Fukai博士说:“如果我们知道造成这种情况的关键调停者,也许我们可以瞄准分子并治疗这个问题。

ushio – fukai是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的一项新的140万美元赠款的首席研究员,他将进一步确定目标,并朝着“治疗性”血管新生的方向发展。

她的出发点是活性氧(ROS)。我们很多人都听说过ROS,主要是氧的这种天然副产品对我们有害。但在正常水平,ROS有正常的功能,包括作为信号分子促进血管生成。在糖尿病的压力下,内皮细胞产生的ROS过多,所以血管新生不能修复血管。

这就是PDI所在的地方。Ushio-Fukai的团队已经表明,当正常水平的ROS激活PDI时,发现糖尿病的高水平使其失效。

研究小组有证据表明ROS与PDI的主要形式PDIA1的关系,无论是正常的还是糖尿病的小鼠,还是人的内皮细胞。他们还发现患有PDIA1的糖尿病小鼠的血管生成受损。

高ROS水平和低PDI对糖尿病的影响更能引起共鸣。他们还发现,PDI帮助调节我们内皮细胞中称为线粒体的细胞动力室。

当他们击倒PDI时,线粒体会变得支离破碎。它们看起来是不同的,它们不再分裂,然后像往常一样重新组合,以增加它们的能量产量。然后他们发现,PDI还调节了裂变的关键调节器Drp1,这是线粒体重新组合时必须首先发生的分裂。

随着新的国家卫生研究院的批准,进一步探索的许多要点之一是PDIA1和Drp1之间的关系。他们想要回答的问题包括,是否有助于保持线粒体在健康的内皮细胞中有效地发挥作用,如果它们能帮助预防糖尿病的分裂。

PDI的活动也会影响伤口愈合,众所周知,它会对糖尿病产生影响,比如慢性腿部溃疡就是一个痛苦的例子。ushio – fukai说,在他们的PDI基因敲除小鼠中,伤口愈合明显受损,因为这是他们的动物模型糖尿病。但是当他们注射内皮细胞特异性的PDI时,治疗就被挽救了。

现在,他们进一步剖析了他们的理论,即PDIA1通过激活AMPK,从而从ROS(如过氧化氢)中促进血管生成。AMPK是一种具有大量功能的酶,包括为细胞提供能量传感器,以帮助维持能量稳态。这包括调节细胞的生产和消除细胞的能力,以及多种代谢功能,包括葡萄糖代谢。和PDI一样,AMPK也会因糖尿病而受损。

如果他们对这些关键的相互联系的发现继续保持下去,他们希望有一天通过一种叫做“外体”的小旅行包裹将更多的PDI传递给我们的内皮细胞,这是一种用于交流和交换内容的自然机制细胞。

ushio – fukai说,目前,市场上只有一种PDI抑制剂可以治疗过多的血液凝血问题,这显然对糖尿病没有帮助。

血管内皮细胞通常是静止的,但随着血液不断流动,它们需要重塑,甚至在身体健康的情况下也需要更换。这种直接的、持续的血液接触使得内皮细胞成为糖尿病的早期受害者。

内皮细胞会降解、渗漏、死亡甚至开始形成瘢痕组织,这对血液流动都是有害的。如果需要全新的血管,则会招募形成血管外观的血管平滑肌细胞和称为周边细胞的收缩细胞,以帮助保持血液移动。

ushio – fukai说,在糖尿病等情况下使用抗氧化剂来降低ROS水平的经验已经失败,很明显,因为他们把ROS水平降低得太低,而血管生成在这种情况下也不起作用。(白木清水 207117)

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