科学探索奖获得者陈鹏:当化学遇上生物学

科学探索奖获得者陈鹏:当化学遇上生物学

科学研究是对未知世界中复杂问题的理性探索。

然而问题本身并不区分学科,问题的解决则离不开多学科的交叉协作。

在学科交叉的重要性日益凸显的今天,科学界虽不困惑于是否应该交叉,却困扰于如何促进交叉。

由于学科交叉通常需要“跨界”,与不同领域的科学家交流合作,往往没有固定的模式和实现途径,这些都会在实际工作中产生很多的障碍。

也正因如此,收到约稿邀请后,陈鹏把这封来信反复酝酿了很多遍。因为他想让更多的人了解和参与到学科交叉研究中来。以化学家推动生命科学研究的一段历史,展示当下科学前沿的自然交叉与融合,以及走向未来,我们将解锁哪些可能性。

看看陈鹏会在信中说些什么。

科学探索奖获得者陈鹏:当化学遇上生物学

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陈鹏

北京大学化学与分子工程学院教授、博士生导师,化学生物学系主任。2019年度“科学探索奖”化学新材料领域获奖人。

获奖理由:肯定他在活细胞化学工具开发和蛋白质生物正交激活等方面的成绩,支持他在新一代蛋白质检测和测序技术等问题上的探索。

生物正交化学

Bioorthogonal chemistry

指能在生物体系中发生而且不干扰内源生命过程的化学反应,生物正交反应使得对活体内的生物分子(如蛋白质、核酸、糖、脂等)的原位研究成为可能。

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想象我们来到了一个黑漆漆、灯光很暗的操场,想要观察人们都在做什么运动,可以有什么办法?

同样的道理,过去我们对于蛋白质、核酸等在活体细胞内部无法直接看到的“运动状况”,科学家们也在想方设法,在不干扰细胞正常生命过程的前提下去观察和了解。

为什么要做到不干扰细胞正常生命过程呢?

因为一种物质在系统中发挥什么作用,往往只能在生命系统中进行“原位”观察。生命系统由生物大分子、代谢小分子、各种离子组成,它们相互交织,彼此作用。

如果我们把这些物质单独分离出来,还能否发挥作用、发挥的是不是原有的作用,往往就很难断定了。

传统的生物学方法和技术在研究这些问题时往往困难重重,在这一过程中,基于化学思想的研究技术和干预手段脱颖而出,由此产生了化学生物学(Chemical Biology)这一交叉学科。

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作为化学生物学的核心内容之一,这里我将以推动生命科学研究的化学反应发展为例,展示化学与生物学是如何通过科学问题的研究,实现交叉合作。

生物正交反应的前世今生

提到化学反应,首先映入人们脑海的,可能是实验室和工厂里各种催化反应,也可能是植物叶片上、动物和人体内由大自然进化出的各种生化反应。

然而,有一类化学反应,它由科学家在实验室内设计或开发,但可以在活体细胞等生理环境下进行,并且不与生命过程相互干扰,被称作“生物正交反应”(Bioorthogonal Reaction)。

“正交”一词并不常见,是“互不干涉”的意思。活细胞是一个非常脆弱的生命体系,向其中引入的化学反应需要适应常温、常压、水相和中性pH值等特殊的环境,并且不对其内部的生物分子造成损害或干扰。

这是一个新兴的活体生物标记-报告的方法,它利用生命体的生物合成系统,将某种特定的化学分子基团整合到目标生物分子上。

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类似于给操场上夜跑的人们换上荧光跑鞋,这样一来,科学家可以观察活体生命系统内的一举一动,而且不造成干扰。

在这样原则的指导下,化学家对生物大分子的了解经历了合成——体外解析——体内标记的不断演进过程。

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生物正交反应的提出和发展,使得我们能够在活细胞内通过化学反应来荧光标记生物大分子,甚至实时地激活它们的功能,为生命科学的研究开辟了新的途径。

生物正交反应的广阔未来

说了这么多,你也许更关心的是:当我们给生物分子穿上“荧光跑鞋”,会出现什么神奇的变化?

首先,是我们可以看得更清楚了。生物正交反应与超分辨荧光成像技术的联合使用,使得很多具有优异荧光性质的染料可被用来对生物大分子进行活体、动态、超分辨成像,推动了生物成像技术的进步。

其次,它将在癌症诊断和治疗中大显身手。

正是由于我们不断掌握生物大分子(DNA、RNA、组蛋白等)的动态化学修饰原理,我们将有机会从这些大分子的化学修饰中解析生理、病理作用,从而实现对癌症的早期诊断。

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例如我的导师、芝加哥大学何川教授,就通过高特异的酶促反应与点击化学结合,实现了对5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)这一新型核酸表观修饰的高选择性标记、富集和检测。

将来,我们可以对比5hmC在人体全基因组范围中的分布和含量,找出健康人和癌症患者的差异,从而实现癌症的早期筛查。

而通过生物正交反应,我们可以把抗体和小分子药物定点、高效地连接在一起,使得原来不能识别癌细胞的小分子药物获得靶向癌细胞的能力,精准“轰炸”癌细胞,而不是像传统化疗药物那样敌我难辨。

上述这些,都是目前学界已知的方向。在我看来,生物正交反应还将继续推动甚至改变生命科学、医学的研究模式,其背后所代表的创新理念,也一直在启发和激励着我不断思考重要的科学问题与挑战。

我们知道,DNA的检测和测序,为生命科学研究和医学诊断带来了变革,但由于蛋白质不能够像DNA那样,通过聚合酶链式反应(PCR)进行扩增,蛋白质序列和含量的检测是相对落后的。

而作为生物功能的主要执行者,蛋白质参与了几乎所有的生命活动,生物体在遗传及表观遗传水平的变化与调控,往往最终需要通过蛋白质水平的变化、翻译后修饰及相互作用来实现。

因此,灵敏、精准的蛋白质检测和测序技术,将为这类生物大分子的科学研究带来革命性的影响,并推动人类健康的相关研究和疾病的检测治疗。

鉴于阻碍蛋白质精准检测的根本原因之一,是其不能够进行PCR扩增反应,我认为,借助化学反应等手段实现蛋白质分子的直接扩增,是有望解决问题的潜在途径。

2019年,正值《自然-化学》创刊十周年,杂志主编在年初邀请我对化学领域未来所面临的挑战性问题加以评价。

因为我一直在思考“蛋白质PCR扩增”这一难题,就对该问题进行了评论。随后,我进一步思考了解决这一科学挑战的策略,并在此基础上,完成了申请2019年“科学探索奖”的计划书。

未来几年,希望在“科学探索奖”的支持下,我和我的学生以及合作者一起,探索并开发出新一代的蛋白质扩增和检测技术。

科学探索奖获得者陈鹏:当化学遇上生物学

“我觉得更多的是压力,我这一路走来并没有多么顺利,其中的酸甜苦辣经历都有过,不用过分强调我的得奖经历。”当问起如何看待过往的荣誉时,陈鹏一再强调这一点。

相传他是个不折不扣的工作狂,周末和晚上基本都在工作。课题组的大组会在每周日上午进行,和团队交流最新的学术动态和文献,他说这是和大家一起头脑风暴的时间,周末组会的习惯,就连疫情期间也没断过。

科学探索奖获得者陈鹏:当化学遇上生物学

01

Q:如果有50%可能性出重要成果,和100%可能性有进展,你会更愿意选择哪种方向?

A:科学研究没有能够这样量化的概念,如果有的话就好了。我们会设置好长线目标和短线目标,把长线目标拆分成短线来逐一实现,但方向肯定是明确的。

我给学生的课题也是长短结合,这样既能保证他们不断能够取得阶段性进展,又能让他们意识到有一个更基本和重要的科学问题在前面等着他们。

02

Q:会面临某个方向或者阶段做不下去的情况吗?

A:经常有啊。短线上失败的几率是很大的,尤其是我们做交叉性研究的领域,很多时候没有现成的模式可以走下去,因为太前沿了,都是没有人做过的事情。还有一种挫败感是,我们在规划的时候估计这个成果会很有意义,但做出来发现我们估计错了。

所以挫败是家常便饭,这也是为什么我说要对研究有兴趣,有平常心,我必须是一个乐观的人,否则坚持不了这么多年。此外我还得去鼓励学生,因为他们经验少,碰到挫折可能更容易悲观。

03

Q:去年8月份你参加了科学探索奖的终审答辩,体验上和过去参加的活动有区别吗?

A:的确有不一样的地方。他们(评委)更注重「探索」这个词,一个是你关注的问题是否足够前沿和重要;另一个是你要讲清楚:为什么这样的问题会是由你来解决?具体你要讲清楚你之前的基础,对科学问题的分析角度、以及独特的想法。评委会很看重你对问题的理解能力和分析角度,以及自己独到的见解和解决思路。

当时他们问我:研究方向(开发出新一代的蛋白质扩增和检测技术)可行性有多少?我说我并不没有十足的把握,因为这并不是一个四平八稳的研究方向,我也坦言我所理解的奖项初衷,是希望能够有机会深入去做以前不敢做的方向,尝试一把。

04

Q:答辩完之后,有没有觉得获奖的把握很大?

A:这个还真没有。因为化学这样一个大的传统学科有非常多的优秀科学家,包括在答辩过程中,我知道在我前后都是很优秀的选手。

当时我心里是没底。

05

Q:北大化学生物系这十年来成长很快,除了师资、设备等硬件提升之外,你觉得还有哪些因素?

A:有一点我觉得应该强调,就是我们同事之间的合作精神。这几年我们有好几位很年轻的教授回国后都成长起来,除了各自都有顶尖的训练背景之外,我们之间还会有PI(学术带头人)午餐会来自由讨论研究内容,之后在这个基础上无缝对接合作起来。

比如我们经常一起来指导研究生,去年我和同事在《Nature》发表了一篇文章,这个想法是文章的第一作者在接受我和同事共同指导和讨论的时候萌发的。

现阶段(尤其是交叉领域)的科研问题,往往需要多角度、多手段来研究,一个人很难做到。所以我想合作是为什么我们进展比较快的原因。

06

Q:十几年如一日去做研究,如何保持这种热情?

A:首先你得热爱它,科研已经融入我的血液,变成一种兴趣爱好,就和有些人喜欢打游戏,有些人喜欢看电影,我并不会觉得累,这是一生的追求。

外人眼中我们一天一天都是在读文献做研究,很枯燥无聊,其实不是这样的,探索未知的世界,每天都会面临新的问题,要求你不断有新的点子和应对方法,这并不是一个重复性的工作。

07

Q:这个问题可能有点远,你会希望过自己以什么形式被人们记住吗?

A:这个倒没有。和历史比起来,每个人的精力和创新能力的黄金期是有限的,也就是在40岁前后达到峰值吧。

所以我很珍惜现在的阶段,也会期待自己能够做出更多“from bench(实验台) to bedside(临床)”的研究,不管是药物还是检测方式,让更多人受益。

08

Q:你觉得化学生物学目前处于什么阶段,它的尽头是在哪里?

A:尽头?没有尽头。我觉得化学生物学现在处于快速上升时期,人们对它的认识越来越深入,更多人愿意从事这种交叉学科的研究了。

判断一门学科有没有生命力,我觉得要看它能否解决问题。现实生活中有太多问题等待我们去解决了。举个例子啊,就连最基本的过敏问题,人类目前对其原理都不太了解。人类面临的问题一直都存在,甚至增加了,比如这次新冠疫情暴露出来免疫方面的诸多问题,所以这个学科并没有一个终极的尽头。

来源于科学探索奖,若有不妥,请联系!

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