玻璃物理学为生物学打开了一扇窗?

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在她去加州大学圣巴巴拉分校开始研究生学习之前的那个夏天,拥堵的高速公路上起起浮浮的车辆,让丽莎·曼宁开始想要接触她喜欢的物理领域。她因为车流中突然出现的行为陷入沉思——“如何运用车与车之间的固定规则,然后避免交通堵塞呢?2008年她获得了物理学博士学位后,曼宁开始将这种热情应用于研究生物学问题。

玻璃物理学为生物学打开了一扇窗?

雪城大学(Syracuse University)物理学副教授丽莎曼宁(Lisa Manning)因成功地利用物理学解释发育生物学而广受赞誉。如她所说:玻璃状物质的数学描述可以预测胚胎组织细胞动态,玻璃物理学的独特之处在于它有如此多的应用。图片:Jennifer May for Quanta Magazine

博科园-科学科普:在普林斯顿大学的博士后研究期间,她了解到所谓的“差异粘附假说”。这是上世纪60年代发展起来的一个理论,目的是解释胚胎中的细胞群如何运动,并根据表面张力等因素进行分类。这项工作真的让我相信,在生物学中可能存在这种基于物理学的想法。曼宁从玻璃动力学中类似于液体的无序固体物质行为中获得灵感。我们身体的组织在许多方面与这一行为有着相似之处。因此她从玻璃物理学中获得了深刻的见解,已经能够对组织中细胞相互作用的机制进行建模。

并揭示它们与发育和疾病的相关性。尽管曼宁的职业生涯还处于初期阶段,但她为研究教学以及科学技术、医学和支持女性所做的努力已经获得了无数奖项。用她的一位同事的话来说:她是“一颗冉冉升起的新星”。《Quanta》最近采访了曼宁,谈到了细胞群如何在液体和固体状态之间移动和转变,以及如何在胚胎发育过程中保持它们的器官形成,以及细胞分裂如何导致癌症等疾病。

玻璃物理学为生物学打开了一扇窗?

1、从最基本的问题问起,玻璃问题是什么?

为了把液体变成固体,可以把一杯水放进冰箱里直到它变成冰。对于物理学家来说,这个过程相当简单:流体中的分子被打乱了了,而后这些分子变得有序让固体变得坚硬紧密。玻璃状物质在流体和固相中在微观上看起来是相同的。玻璃化转变的大谜团已经困扰了我们50多年。通常刚性与对称性有关:流体中的原子都是相同的,而在固态中又与有序晶格的特殊方向相关。在玻璃中尚不清楚哪个对称性正在断裂或刚度是如何发生的。

2、玻璃问题在人工智能的大脑网络、蛋白质折叠和形态发生等领域有很多实际应用。然而刚才所说的似乎远不如人工智能。这两者有什么关系?

在玻璃系统中,我们认为许多有趣的特性发生是因为有所谓的复杂势能景观。如果把整个系统的总能量看成是原子所在位置的函数,那么在无序玻璃中,这是非常复杂的。结果证明用于深度学习和优化神经网络的技术与玻璃有着惊人联系。可以把网络节点看作粒子,把它们之间的连接线看作粒子之间的键。如果这样看待这一问题,神经网络和玻璃就产生了复杂的势能图景,并且具有几乎相同的特性。例如,关于神经网络状态间的能量屏障问题与玻璃物质流动的可能性有关。所以我们希望了解玻璃的一些特性可以帮助理解这些神经网络优化。

3、材料科学与其他领域的关系是否具有典型性?

玻璃物理学的独特之处在于它可以应用到如此多地方。玻璃和蛋白质折叠之间有着古老的联系,可以追溯到20世纪80年代。现在它涉猎许多领域:在进化模式中,在磁体中,在社交网络动态中。对于一个极度无序系统来说玻璃是一个非常简单的模型。

4、你是如何从物理问题的角度,提出胚胎生长、发育过程中器官形成的问题呢?

令人惊讶的是,在胚胎发育过程中,尤其是在胚胎开始形成不同层的早期阶段,细胞必须在相对较长的距离内相互流动。但是在胚胎发育的后期阶段,成熟的胚胎必须表现得更像一个固体来支持自身移动和运动。这意味着细胞群必须定期执行基因程序,才能使细胞从流动状态中恢复过来。因为这些细胞都是混杂在一起,所以可以很容易地移动到一个系统中的特定位置。

与此同时可以看到组织发生流化的过程,比如在伤口愈合中,细胞必须移动以减少损伤;在癌症中,细胞必须离开肿瘤转移到其他地方。在单细胞水平上,所有这些指令都存在于DNA中。那么在组织层面上,单个细胞如何改变一群细胞的整体力学特性呢?玻璃转变的模型通常是基于分子或粒子的,这意味着它们之间的相互作用取决于原子与其他原子之间的距离。对融合胚胎组织感兴趣,融合意味着细胞之间没有缝隙或重叠。

这就意味着没有改变任何与流体-固体转变有关的变量,比如温度或者粒子的密度。如何在一个没有这些性质的系统中得到流体-固体跃迁是一个问题。现在采用的现有的模型叫做顶点模型;这个模式将二维的细胞紧密地包裹在一起,就像多边形的瓦片一样,每个顶点都随着表面张力的作用而运动。使用这个模型来检查属性,比如物理状态之间的能量屏障,或者一个细胞移动的困难程度。组织系统中的这些特性显示了普通材料中典型玻璃转变的特征。

5、通过研究这种转变,对发育有什么看法?

我们想要了解器官在发育过程中是如何形成,因为如果它们形成不当,就会导致先天性疾病出现。假想有些器官在形成时,会积极地穿过组织。刚发布在arxiv上的一篇论文中发现当一个器官运动时,施加在它身上的机械流体力足以改变细胞形状,从而帮助器官发挥功能。事实上器官通过一种更具流体性或更坚实的物质,实际上可以帮助器官正常形成并发挥作用。研究了斑马鱼的器官,它们的组织左右对称,并帮助它们把心脏放在身体的正确一侧。对这一结果感到非常兴奋,因为它表明胚胎的这些物质特性可以帮助它在正常发育方面发挥微妙的作用。

6、因此,流体—固体转变在不对称放样中很重要吗?

尽管我们的外表看起来都是对称的,但内部系统的分布却相当不对称:心脏在一边,肝脏在另一边等等。在所有的脊椎动物中,这都是由一个在早期胚胎中形成的有纤毛的不对称器官驱动。在这个器官里一束纤毛插进一个充满水的洞里,纤毛在一定方向上拍打并在内部设置流体流动,并读出流体流以产生左右构图。这个充满水的器官的流动方向告诉你的整个身体如何正确地模式化。这就是为什么有功能性纤毛的人会有倒转对称性,最终身体的不同部位会出现在错误的一边。

现在真正感兴趣的是细胞形状,因为它似乎控制着这些融合组织中的很多物理现象。细胞形状在被破坏对称性的器官中起着重要作用。在斑马鱼的胚胎中,有一组可能受到流体-固体转变的控制的程序化形状变化,这些变化碰巧产生了左右对称断裂。例如器官顶端的细胞需要变长变瘦,而底部的细胞则需要变短变深,这样更多的纤毛就会到达顶端,在那里它们可以创造出非常强的流动。

7、除了发育中的不对称性,还研究了发育中组织如何建立和保持清晰的边界,这为什么也很重要呢?

在生物学中有很多情况下都有一个清晰的界面,因为界面的宽度比细胞直径要薄得多。一个尖锐的边界可以确保两种不同类型细胞之间进行混合,这对于胚胎发育过程中组织分离是至关重要的,因为细胞必须分离并分隔形成肠道和肝脏等。如果仔细观察两种液体的混合物,它们的界面非常清晰,就像在水里混合油一样它们混合的范围很大。但是构成组织的对象是细胞,它们相对于器官的大小可以是巨大的。这意味着这些接口必须更加清晰,如果它们不那么“锋利”,两种流体之间的典型界面混合在一起,就会陷入严重的麻烦之中。所以如果在显微镜下观察在发育中的系统中的接口,它们是非常“锋利”的。

8、是什么让这些边界如此尖锐?

通常界面的锋利程度和表面张力大小有直接关系。但人们已经测量了两种细胞之间的表面张力——压缩细胞群的难度——而这些数字并没有那么大。接口的数量级太大了。为什么表面张力的机械测量和界面锐度有这么大区别?我们发现这与细胞类型的融合有关,事实上细胞之间没有空间,它们的形状取决于它们的粘附性或“粘性”程度。

在这样的系统中,相互作用并不取决于密度或邻居的距离,而是取决于细胞的邻居是谁以及邻居的多少。这叫做拓扑相互作用,对这个系统进行建模员发现,这些极其清晰的界面是具有拓扑交互系统的一个特殊特征,而且我们使用的顶点模型不仅仅适用于生物细胞。如果在某种人工结构中想要一个非常清晰的界面,比如泡沫或自组织液滴系统,可以设计具有这种拓扑相互作用的材料。

9、如果这些锋利界面对于维持组织的完整性很重要,那么它们会在疾病中崩溃吗?

这也是我们工作假设的一部分:什么使癌细胞扩散转移?标准的说法是,它们被一种称为基底膜的物理屏障阻挡,将中空组织的内衬与底层隔开。但是在许多癌症(一种特殊的癌症)中,人们已经发现细胞可以突破基底膜,但它们不会离开肿瘤。一些研究小组认为,癌细胞的表面张力在这些尖锐和柔软的界面中发挥作用,可能对确定这些癌细胞是否能够逃离起着重要作用,可能也对癌症肿瘤如何经历液固转变起作用。最酷的预测之一是通过简单地观察细胞的形状,以确定一个组织是液体还是固体,以及这些细胞是否能迁移。

顶点模型预测:在固相中,由其面积的平方根除以细胞的周长将正好为3.81,并且它应该从3.81上升到组织获得的更多流体,这对生物学来说真是一个疯狂的预言!在2015年与哈佛大学公共卫生学院的杰夫·弗雷德伯格的团队共同发表了一篇论文,证明了这是完全正确的。过去一年中许多工作都是为了理解为什么这样做的深层原因。它展示了一个基本的几何极小曲面问题,考虑下数学问题:必须用一定数量的瓦片来瓦解空间,而每个瓦片必须具有相同的面积,那么这些物体的最小周长是多少?

在二维和三维空间都有证据证明有一个极小的表面出现。在平面内,最小周长与面积比为3.81。在模型中可能使用了一种特殊的能量函数来理解刚性,但是这意味着任何能量函数都会最小化周长与面积的比值,从而得到这些结果;这就是为什么它很酷!在临床方面,因为研究表明细胞形状是非常重要的,我们希望分析胚胎或癌症患者的细胞形状直到有朝一日可以诊断疾病。

10、我们已经谈了很多关于机械力是如何推动发育、结构和疾病,那遗传学呢?

发育生物学家也试图理解所谓的形态发生素的基因和梯度是如何产生身体结构的。显然它们非常重要,做法与之相辅相成。这是关于细胞如何控制器官形成的新假说:这表明它不仅仅是生化反馈,而且是机械反馈——组织本身的材料特性可能是胚胎中产生模式的非常健壮的机制,并且这些性质可以成为治疗的关键点。

11、你一直在努力地将机械方法与遗传方法结合起来吗?

老实说,10年前就开始这样做的,查阅书中的组织结构,然后把生化信令网络放在上面。但我认为现在只是很好地理解力学,并处于它与模型中的信令联系起来的一个点上。这就是为什么我特别喜欢光遗传学工具,它通过改变细胞上的闪光点来改变蛋白质的激活或信号分子。可以在局部使用力学和信号分子的表达方式来观察这两种相互作用是如何在组织发育中产生模式的,这一定会有很多有趣的问题出现。

博科园-科学科普|文:Jordana Cepelewicz/Quanta magazine

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