“铁死亡”无疑是近年来生物科学研究领域的新宠。“ferroptosis”即“铁死亡”是一种铁依赖的脂质过氧化引发的新型细胞死亡方式。其发现后，人们对多种疾病，特别是对肿瘤性疾病的发生发展产生了新的认识，并在制定其治疗策略方面找到了新的方向。在中国科学院等最新发布的《2019研究前沿》报告上，“铁死亡”入选生物科学领域TOP 10热点前沿。
《2019研究前沿》生物科学领域TOP 10
什么是铁死亡？
要了解“铁死亡”，首先我们要了解“铁”元素。铁是机体必需的微量元素之一，在维持机体健康中发挥极为重要的作用。一方面，缺铁性贫血至今仍严重威胁全球人类健康；另一方面，“铁过载”也会危害人体健康，过多的铁离子可促进自由基的形成，从而对细胞产生毒性。
正是铁离子“双刃剑”的特性，机体在进化过程中逐渐形成并完善了一整套维持铁代谢平衡的复杂精细调节系统，可以既满足生理需求，同时避免铁过载造成的危害。
早在1981年，Lancet 基于临床观察，率先提出了“铁源性心脏病”这一重要医学命题。而三十年后，“铁死亡”的概念被Brent R. Stockwell于2012年最早提出[1]。铁死亡概念的提出与深入研究，为揭示微量元素铁在心脏疾病发生发展中的分子病理机制敲开了至关重要的突破口。
此前的研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡，但对其作用机制认识还不清楚。Erastin处理后的细胞没有典型的细胞凋亡特征，Brent R. Stockwell团队发现铁螯合剂可以抑制这一过程，并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。2012年，Brent R. Stockwell团队正式将该细胞死亡形式命名为铁死亡（Ferroptosis）。
“Ferroptosis”这个名字是由希腊语“ptosis”，“堕落”和ferrum，拉丁语中的铁组成的组合词，表明铁在执行这种形式的细胞死亡中的重要性。
与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。
铁死亡重磅研究论文
Nature 两篇丨鉴定出癌细胞逃避铁死亡新机制
2019年10月21日，Nature杂志在同一期连续发表了两篇铁死亡的研究论文，将该领域又向前推动了一大步[4,5]。德国发育遗传学研究所Marcus Conrad和维尔茨堡大学José Pedro Friedmann Angeli等研究人员合作，鉴定出了独立于GPX4的新颖的铁死亡信号通路。两篇文章的题目分别是FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor与The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis。
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关于经典的铁死亡目前为止已知的信号调控通路是由谷胱甘肽过氧化物酶GPX4以及自由基捕获抗氧化物（Radical-trapping antioxidants，RTAs）介导的。但GPX4抑制剂在不同的癌症细胞系中的响应并不一致，这说明可能存在其他因子调控铁死亡。
这两篇论文分别利用Cas-9文库和cDNA过表达文库筛选铁死亡相关效应蛋白，并同时发现了FSP1在铁死亡中的重要作用。FSP1是一种CoQ氧化还原酶，在铁死亡过程中可以与GPX4起相似的作用，是平行于GPX4的全新的铁死亡效应蛋白。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1705-2
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1707-0
Nature | 姜学军/陈志南合作揭示癌细胞铁死亡分子机制
2019年7月25日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的姜学军研究组与第四军医大学的陈志南研究组在Nature联合发表题为Intercellular interaction dictates cancer cellferroptosis via NF2–YAP signalling的文章，揭示了钙粘蛋白调节的细胞内相互作用从而调控铁死亡信号通路的相关分子机制[6]。
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该研究发掘出铁死亡过程中非细胞自主性的调控机制：相邻的细胞通过ECAD-NF2-Hippo-YAP信号通路轴对铁死亡过程做出决定。由于多细胞有机体生存在各种各样的氧化胁迫的环境之中，这种细胞内调控机制可能对于机体免受铁死亡过程提供了关键的保护步骤。由于ECAD-NF2-Hippo-YAP信号通路轴在癌症发生过程中经常发生突变，本研究对于癌症治疗方面可能提供了一个很好的线索，尤其以E-cadherin的下游分子Merlin作为间皮瘤等铁死亡治疗敏感性的标志物提供了新思路和新策略，未来的研究中可能可以通过改变该信号通路轴上的几个因子，从而使癌细胞对铁死亡变得敏感将癌细胞杀死。
论文链接：Jiao Wu et al. Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6.
Nature | 邹伟平组揭示铁死亡在肿瘤免疫治疗中的作用
2019年5月2日，密歇根大学邹伟平教授团队在Nature上发表文章CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy，首次揭示CD8+T细胞可以通过IFNγ调控肿瘤细胞的铁死亡过程[7]。
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该研究首次揭示了肿瘤细胞的铁死亡通路受到T细胞的调控，并且参与T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。另外从基础免疫学意义上讲，这一研究揭示铁死亡是免疫细胞杀伤肿瘤的全新机制。从临床学的角度上来看， 靶向铁死亡通路并联合免疫检查点抑制剂是未来极具潜力的肿瘤治疗策略。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1170-y
王福俤团队发现铁死亡为心脏病致病关键机制
2019年1月29日《美国科学院学报》（PNAS）发表了浙江大学王福俤教授课题组题为“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”的研究论文，首次阐明了新型细胞死亡方式—铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用与调控机制[8]。
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王福俤团队首次揭示抗癌药物阿霉素（DOX）诱导的心肌病和缺血再灌注（Ischemia/Reperfusion, I/R）诱发的心脏损伤中存在新型细胞死亡类型“铁死亡”；阐明了其分子调控机制并研究发掘5种预防心脏损伤的有效途径，包括铁死亡抑制剂Fer-1、铁螯合剂DXZ、线粒体抗氧化剂MitoTEMPO、血红素加氧酶(Hmox1)特异性抑制剂锌原卟啉（ZnPP）以及低铁膳食，这一里重要发现为心肌病及心肌梗死等致死性心脏疾病的防治提供了崭新策略。
论文发表后，国际铁死亡研究权威、德国亥姆霍兹研究中心Marcus Conrad教授在知名学术期刊Cell Research发表专题点评，认为这是“第一次将心肌细胞死亡的机制在体内水平联系到铁死亡”，高度评价了该重要发现[9]；心血管研究领域顶级期刊Circulation采访了王福俤教授，并以“New Target to Protect Against Cardiomyopathy”为题发表于 “The Pulse”重要新闻版块[10]。
论文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/01/23/1821022116
铁死亡综述论文
2019年10月，《科学通报》2019年第28-29期，浙江大学医学院王福俤教授团队发表题为“铁过载及铁死亡在心脏疾病中的研究进展”的封面文章，系统总结了国内外铁过载与铁死亡对心脏病发病的影响及作用机制的最新研究进展，并用上古神话“女娲补天”形象展示铁死亡与心脏疾病防治的转化研究及临床应用[11]。
图：女娲补天 |《科学通报》2019年第28-29期封面
2019年5月16日，来自比利时的Tom Vanden Berghe团队在Cancer Cell上发表了综述文章Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer。在这篇综述中，作者们首先简单描述了目前对铁死亡的诱导、执行、调节的分子机制的理解。接下来，详细描述了依赖诱导铁死亡的肿瘤治疗策略，并展望了这个新领域的未来[12]。
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论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002
2017年10月5日，美国哥伦比亚大学，广州医科大学等来自全球27家科研机构的研究者在Cell上发表了题为“Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease”的综述，系统阐述铁死亡的发生机制以及与人类疾病的关系。该篇论文被认为是铁死亡研究的纲领性指南[13]。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.021
参考文献：
1. Dixon, S.J., et al., Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012. 149（5）： p. 1060-72.
2.Yang, W.S. and B.R. Stockwell, Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells. Chem Biol, 2008. 15(3): p. 234-45.
3. Yagoda, N., et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels. Nature, 2007. 447(7146): p. 864-8.
4. Bersuker, K., et al., The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature, 2019.
5. Doll, S., et al., FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature, 2019.
6.Jiao Wu et al. Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling. Nature, 2019
7.Weimin Wang et al.CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy.Nature, 2019
8.Fang X, Wang H, Han D, Xie E, Yang X, Wei J, Gu S, Gao F, Zhu N, Yin X et al. Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A.2019;116(7):2672-80.
9.Conrad M, Proneth B. Broken hearts: Iron overload, ferroptosis and cardiomyopathy. Cell Res. 2019;29(4):263-264.
10.Hampton T. New target to protect against cardiomyopathy. Circulation. 2019; 139:2278-2279.
11.方学贤， 蔡昭贤， 王浩， 闵军霞， 王福俤。 铁过载及铁死亡在心脏疾病中的研究进展。 科学通报。 2019, 64:2974-2987.
12.Behrouz H, Peter V, Tom VB, Targeting Ferroptosis to Iron OutCancer. Cancer Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002
13.Stockwell, B.R., et al., Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell, 2017. 171（2）： p. 273-285. DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.021