见证恐龙灭绝的金属铱可摧毁癌细胞,生物医疗投资人闻风而动?

生物医疗方向的合伙人、投资经理们看过来——重磅科研成果出炉!刚刚,科学家们说,癌细胞可以被金属铱杀死。除了贵金属铂在癌症化疗中的应用,贵金属铱的潜力有待挖掘,将以全新的方式攻击癌细胞。“现在是时候好好利用6600万年前小行星送给我们的铱金属了。”

记者 / 蒋皓

见证恐龙灭绝的金属铱可摧毁癌细胞,生物医疗投资人闻风而动?

1、 6600万年前随小行星来到地球的铱金属,被证实可摧毁癌细胞

近期,英国华威大学和我国中山大学的一项国际合作研究表明,癌细胞可以被金属铱靶向和破坏。该重磅研究成果发表在最近一期《威利应用化学杂志》上。

铱是1803年首次被发现,与铂族一样,它是世界上最耐腐蚀的金属,其融点超过2400℃,虽在地球上很少见,但在流星中却非常丰富。它多储存在距今约6600万年前的地层中,由此衍生的一个理论是,它随着小行星来到地球上,且小行星撞击地球导致了恐龙大灭绝。

金属铱是地球上密度第二高的金属。研究人员创造出一种铱和有机物质的化合物,其光反应可直接接受可见激光的照射,被能量激活后,填充其中的氧气转化为有毒的单线态氧以杀死癌细胞。

研究人员使用最先进的超高分辨率质谱技术,对癌细胞内的各种蛋白质进行前所未有的观察,从而确定了哪些蛋白质受到了有机铱化合物的攻击。对数据模型进行大量分析后发现,有机铱化合物能够破坏蛋白质的热休克应激和葡萄糖代谢,而这二者正是癌症作用的关键分子机制。

用激光瞄准癌症的光化学疗法正迅速成为一种可行的、有效的和非侵入性的治疗方法。患者对传统疗法的耐受性越来越强,所以建立这样的新方法至关重要。

评论认为,该“非常重要的论文”在理解新型铱基抗癌化合物如何攻击癌细胞方面,引入了不同的作用机制,在解决耐药问题方面是一个飞跃。

领导此项工作的彼得•萨德勒教授说,贵金属铂在50%以上的癌症化疗中已经得到应用,其他贵金属如铱的潜力,可以提供新的靶向药物,以全新的方式攻击癌细胞,并可以安全地使用,且副作用极小。“国际合作大大加速了研究进展,现在是时候好好利用6600万年前小行星送给我们的铱金属了。”

2、三篇Nature文章:攻克癌症耐药的策略

如何解决癌症治疗耐药难题?

见证恐龙灭绝的金属铱可摧毁癌细胞,生物医疗投资人闻风而动?

人类尽管在开发可有效控制肿瘤生长的疗法方面取得了一些进展,这一恶魔几乎总是会用耐药予以反击。即便近期采用免疫疗法在一些癌症患者中取得了前所未有的成功令人感到兴奋,在一些临床环境及积极的调查研究中一直可看到耐药问题的存在。

一种有效的方法就是击中罪魁祸首——瞄准对于治疗不敏感的细胞群,靶向它们的弱点。在发表于《自然》 (Nature)杂志上的一篇研究论文中,格拉斯哥大学Tessa L. Holyoak和她的研究小组成功地对慢性粒细胞白血病(CML)使用了这一策略。CML的特点是染色体易位导致了ABL1酪氨酸激酶异常激活,酪氨酸抑制剂(TKIs)一直是具有临床疗效的标准治疗方法。然而,由于白血病干细胞(LSCs)的生存不依赖于增高的激酶活性,因此无法被TKIs 清除,CML患者最终会复发。通过综合分析,该研究小组揭示了p53和c-MY对CML网络起至关重要的作用,LSCs上瘾性地依赖于这两个信号枢纽。他们进一步证实,一种靶向p53和c-MYC的组合疗法可以有效地杀死LSCs,为采用这种方法来治疗复发的CML患者带来了希望。

白血病并非是从特异的细胞群出发靶向内在耐药,开始显示出前景的唯一癌症类型。在第二篇Nature论文中,通过开发出一种敲入报告基因小鼠模型,加州大学圣地亚哥医学院的Tannishtha Reya和同事们确定了高水平表达干细胞determinant Musashi (Msi)是胰腺癌中具有强大的肿瘤启动能力,赋予耐药性的细胞群的一个标志物。抑制Msi显著改变了疾病的进展轨迹,将小鼠模型的生存时长延长了近一倍。此外,同时抑制Msi的两个潜在直接靶标可有效杀伤对吉西他滨(gemcitabine)耐药的肿瘤细胞,吉西他滨是获得FDA批准治疗胰腺癌的一种化疗药物。为了进一步确立Msi是药物开发一个有价值的靶标,作者们继续开发了反义寡核苷酸来特异性靶向MSI1,成功地抑制了患者来源移植瘤(PDX)模型中的肿瘤生长。

尽管耐药性可能是在应用药物前肿瘤内一些特殊细胞群固有的特征,它也可以随着对治疗的适应性反应而产生。为了更好地认识这种适应,探索治疗机会,纪念斯隆凯特琳癌症中心的Scott Lowe和他的研究小组在第三篇Nature论文中采用了一种系统方法来筛查可以让KRAS突变肺癌细胞对曲美替尼(trametinib)敏感的因子,曲美替尼是一种获得FDA批准靶向突变KRAS下游效应信号的药物。他们发现FGFR信号通路激活是肿瘤细胞对曲美替尼耐药的基础。与之相一致,采用shRNAs或帕纳替尼(ponatinib,FGFR1是它的靶标之一)抑制FGFR1与曲美替尼一起治疗KRAS突变肺癌细胞获得了合成致死性。在肿瘤抑制方面显示显著疗效的同时,这种组合方法在各种体内模型包括PDX中表现出极小的毒性,强有力地支持了它的治疗潜力。

采用一些策略减少赋予内在或适应性耐药的信号通路中特异的组件,代表了靶向治疗耐药的一个重要的努力方向。但它不是唯一的途径。在《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上,Cerezo等并未靶向BRAF抑制剂耐药黑色素瘤中一个特殊的致癌驱动因子,而是采用一些化合物诱导了内质网应激,证实通过促进凋亡和自噬有效地清除了耐药癌细胞。值得注意地是,这种方法似乎没有影响正常黑素细胞或成纤维细胞,为未来的开发工作提供了一个吸引人的治疗窗口。

当然,耐药很难根除。然而在寻找癌症治愈方法这场马拉松赛获得的成果,有着充分的理由相信我们正在朝着正确的方向前进。

3、为攻克癌症,创投界曾经做了哪些努力?

近十几年来,生物科技界都在肿瘤类预防、筛查和药物方面投入了大量的资金及精力。尤其是针对肿瘤的有效治疗手段与药物,更是如今风险投资与医疗系统都非常关注的部分。

就这个话题,记者和硅谷一线资本清源创投的两位生物医疗方向的合伙人何飙及金学成聊了聊。

见证恐龙灭绝的金属铱可摧毁癌细胞,生物医疗投资人闻风而动?

其中,最引人瞩目的,就是免疫治疗了。根据CB Insights的数据,光是过去几年内,它就在美国吸引了几十亿美金的资金投入,在过去五年里的126个针对癌症治疗的投资案中,免疫治疗相关的案子超过50%。

顾名思义,免疫治疗的意思是通过小分子、大分子、T细胞等不同手段,改造人体的免疫系统,让它有针对性地对癌细胞发起攻击。

比如Kite、Juno这样的公司,它们都在开发CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)药物,让经过设计的针对某个特异性抗原的CAR-T细胞在实验室生长。细胞达到一定数目后,再把它们注入患者体内,杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

形象化地来说,CAR-T疗法属于通过某个标志物来锁定癌细胞,再派一个强力小队到人体里去有针对性地清除目标癌细胞。

当然,这个疗法并不是最终的解决方案——它需要一个完美的标志物。足够广泛,让CAR-T细胞能够锁定癌症细胞,又足够明显,不会误伤其他细胞。迄今为止,人们只在B细胞上找到了合适的标志物,所以CAR-T疗法的能力主要局限于血液型肿瘤上。在实体肿瘤上,在没有足够好的标志物时,CAR-T疗法可能会出现“脱靶效应”,这些大量的CAR-T细胞无差别地攻击人体其他正常细胞,带来严重后果。

不过迄今为止,它仍旧是人们最终打败癌症的手段中非常有希望的一种。包括Kite的KTE-C19、Juno的JCAR-015都得到了FDA的认证,可以用于罕见病治疗,这两家公司都在申请药物于2017年正式上市。

“我们认为,最终癌症最重要的的解决方案之一会是基于免疫治疗的联合疗法。”除了担任清源创投的合伙人,何飚还是UCSF的转化医学教授,他认为这是未来的一个方向。

他此前投资的另外一家免疫治疗公司ConcentRx就属于这类例子。这家公司由一位拥有多年生物医药界经验的斯坦福教授创立,通过免疫治疗和细胞治疗的合并疗法来提供癌症的解决方案。

“他们的技术产生了上亿个均一的液滴,而单个液滴里最多只包含来源于一个细胞的信息,所以做到了单细胞分析,”何飚解释道,“这就属于技术角度上的高度创新,也有很直接的应用范围。”何飚及金学成关注了这个项目两年,非常看好,最近参与了他们的A轮融资。对于这类公司来说,早期的基础数据与样本支持极为重要,这也是他们引入另一个重要合作方强生公司的原因。

人工智能这项改变了多个领域的技术,也在被应用到生物医药行业里。“未来医疗的标准化、远程治疗与会诊等等,都会需要数字化和人工智能。”金学成对记者说道。

比如IBM的Watson,从2012年开始就在通过人工智能来变革健康领域,如今已经可以做到个性化诊断、提供治疗方案、病人管理、影像处理、发现新药等等。自从涉足肿瘤领域以来,IBM为此做了许多准备,包括斥资26亿美元收购拥有大量医院数据的Truven Health Analytics,10亿美元收购拥有超过300亿医疗影像数据的医疗保险公司Merge Health Care等等。

这么大量的数据训练等于让这个人工智能上了无数医学院,看了无数病历,已经能够提供不错的诊断与提供治疗方案。北卡罗莱纳大学的医学博士们给Waston提供了1000例癌症病例,它给出的治疗方案99%都与医生的相似,而且还给出了比人类医生要多30%的备选治疗方案。

类似这样的事情许多创业公司也在做,以何飚及金学成最近接触的一家公司为例,他们就是通过深度学习技术来开发更标准化地做病理分析的产品,对于未来的远程会诊与治疗、降低跨国界治疗的难度有很重要的意义。

“未来的一个趋势是,不同的地域之间会有大量交流,所以数据与信息都需要更加标准化,而能够解决这个问题的公司就会有很好的前景。”何飚说道。

正如人工智能与生物医疗行业开始有了更多的结合点,随着工程、机器人等多个产业的发展,医疗行业也会越来越“跨界”。

“医疗行业其实是一个很复杂的‘系统’,技术完善之后,还有很多方面需要配合,才能有效地提供解决方案。”何飚向记者解释道。

而这也意味着,关注这一领域的投资人,往往既需要对生物医疗行业有不俗的见解,也要理解高科技领域的其他技术。比如金学成与何飚所在的清源创投,就常会让医药领域的投资团队与深度科技投资团队互相配合,在确保医学方面技术可靠的同时,也融入新的科技趋势。他们的团队里,有在美国主流基因测序公司做到副总裁的成员,也有超过30年从业经验的生物医药领域专家,更有深度科技公司的成功创业者等等。

“比如机器人,在未来,医生的重复性劳动可能就会被机器人所替代。而工程技术怎么和医疗科技更好地结合,将会是我们关注的方向。”金学成解释道。

遵循着这个投资逻辑,何飚及金学成在美国已经参与投资了超过30家生物医药方面的创业公司,其中有两家已经进入了收购阶段。

在这过程中,他们还观察到了一个专属于中国背景资本的硅谷机会——中国的医疗系统相对来说比较保守,在医疗规范方面和美国是互相独立的,形成了一个局部而又巨大的市场。这也意味着先进的医疗技术在美国发布后,在中国市场上仍旧能够“保值”。

“所以有中国背景的资本,在帮助美国的高新科技打开中国市场的大门的时候具有很强的优势。”何飚说道。

像清源创投,就属于这种中国背景明显,硅谷经验也比较丰富的跨境基金。除了何飙及金学成两位生物方向投资的合伙人以外,这个基金还有两位清华背景的管理合伙人——硅谷资深投资人邵旭辉、王金林——及其他具有技术与商业经验的硅谷投资人。邵旭辉曾是雅虎广告及大数据平台的工程副总裁,王金林曾在Oracle、Yahoo等硅谷大公司负责技术开发及管理,后担任Answers的COO及CTO,在Answers期间负责过七家公司的并购及整合,除了科技背景以外,对于资本层面的运作也非常熟悉。

据悉,清源创投的主要投资方向为人工智能、企业技术及应用和生物医药,支持创业团队从第一张支票到A轮融资。基金发布后,吸引了不少对于中美跨境未来有信心的投资人加入,其中就包括Palantir的产品副总裁Eric Rosenblum,他如今是清源创投的Venture Partner(投资合伙人)。

除了更了解中美市场以外,清源创投还有着一个强大的助力——以清华企业家协会以及校友为中心的生物医疗从业者网络,提供运营、对接、落地转化等各方面的帮助。比如何飚,他在中国的精准医疗公司已经成立运营了十数年,在诊断技术的创新、开发、以及落地转化方面很有经验,这样的成熟平台可以作为清源创投投资以外的补充,给创业公司提供实在的落地转化、市场销售、注册、收并购等等多方面的帮助。

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