抗肿瘤药物奥拉帕尼的心肌保护作用

作者: 朱笑添

奥拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药,化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。由英国生物技术制药公司创制,后经美国阿斯利康公司收购后继续研制开发,先后获得欧盟医药局和美国食品药品管理局优先审查资格,分别于2014年12月18日和2014年12月19日批准上市,商品名LynparzaTM ,用于治疗妇女与BRCA 基因缺陷相关的晚期卵巢癌。在美国和欧盟已被批准胶囊剂上市,片剂正在全球包括美国、欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、日本、俄罗斯和韩国等开展Ⅲ期临床试验以进一步确证奥拉帕尼的临床疗效,并计划扩大适应证,用于治疗乳腺癌、胃癌和胰腺癌。

抗肿瘤药物奥拉帕尼的心肌保护作用

全球每年有超过500例儿童心脏移植病例,其中1岁到10岁的占37%左右,在小于10岁的儿童中复杂先天性心脏病占移植病因的56%,儿童心脏移植是复杂先天性疾病重要治疗方法之一。国内报道最小年龄的心脏移植受体为8岁。心脏移植术是否成功与术后药物的方案及药物血药浓度也密切相关。抗缺血再灌注的心肌保护药物和抗免疫排斥药物的研制一直是研究者不断探索的难点。

最新的一项研究将奥拉帕尼用来对抗心脏移植后的心肌再灌注损伤,研究者主要是基于奥拉帕尼的作用位点即聚二磷酸腺苷核糖聚合酶设计了此实验。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶涉及正常细胞动态平衡,如DNA转录,细胞周期调节和DNA修复。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶在一些急慢性心肌损伤中都发挥了一定作用,因此这项国外的研究通过心肌细胞实验以及大鼠心脏移植模型检验了奥拉帕尼的心肌保护作用。

抗肿瘤药物奥拉帕尼的心肌保护作用

此项实验包括细胞实验和动物实验部分,细胞实验将H9c2胚胎鼠心肌细胞使用空白试剂或奥拉帕尼10μM预处理,然后加入过氧化氢或葡萄糖氧化酶干预,MTT比色法检测细胞活力,免疫印迹法检测聚二磷酸腺苷核糖聚合酶及其产物。动物实验对Lewis 鼠施行异体心脏移植,受体鼠实验组使用10 mg kg-1剂量的奥拉帕尼,通过Millar导管监测移植心脏的左心室功能,qPCR检测多基因表达。结果显示奥拉帕尼阻断了聚二磷酸腺苷核糖聚合酶生成,减少了过氧化氢引起的H9c2心肌细胞死亡,但是对长期慢性的葡萄糖氧化酶引起的氧化损伤,并不能减少心肌细胞死亡。在心脏移植鼠,奥拉帕尼处理组大鼠的左心室收缩和舒张功能都有所改善,心肌细胞中的c-jun,caspase-12,过氧化氢酶和超氧化物酶含量下降。

这篇报道说明了奥拉帕尼可以保护大鼠心肌细胞,对抗氧化应激损伤,改善心脏移植初期心肌收缩力。揭示了抗肿瘤药物奥拉帕尼的新功效,证实了奥拉帕尼在心脏移植中的潜在功能,为药物研发提供了新选择。

来源:CPhI制药在线

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